Antecedentes:
El tratamiento adyuvante (post operatorio) reduce marcadamente la tasa de muerte debido a cáncer de mama. Sin embargo en el 15 a 25% de los carcinomas mamarios hay una amplificación del gen HER2/neu (ErbB2), un exceso de la proteína HER2 en las células tumorales y por lo tanto un alto riesgo de recurrencia.
El trastuzumab (Herceptin) es un anticuerpo monoclonal humanizado contra la proteína HER2. Cuando se administra junto con la quimioterapia, mejora la sobrevida en los carcinomas de mama HER2 positivos. Cuando se administra en forma concomitante con el paclitaxel o luego de la quimioterapia por 12 meses como adyuvante del tratamiento en carcinomas de mama positivos tempranos para HER2, el trastuzumab reduce el riesgo de recurrencia en aproximadamente un 50% y el riesgo de muerte en aproximadamente un 30%.
En estos estudios, el principal evento adverso atribuible al trastuzumab fue el fallo cardíaco, el cual ocurrió en 1.7 a 4.1% de las mujeres tratadas con el anticuerpo; aproximadamente el 10% de las participantes tratadas con trastuzumab tuvieron una caída considerable de la fracción de eyección ventricular izquierda. El riesgo de disfunción cardíaca durante el tratamiento con trastuzumab aumentó con el uso de antraciclinas. Los resultados a largo plazo del fallo cardíaco relacionado al trastuzumab se desconocen, aunque los síntomas normalmente remiten con el retiro del trastuzumab y el manejo de la enfermedad. Combinando el trastuzumab con docetaxel, vinorelbina, cisplatino, carboplatino o paclitaxel ha resultado en una tasa de respuesta más alta en el tratamiento del cáncer de mama. Datos obtenidos in vitro sugieren que tales combinaciones matan las células del carcinoma de mama mediante efectos sinérgicos.
Comparamos el docetaxel con la vinorelbina para el tratamiento adyuvante del cáncer de mama en estadio temprano. Las mujeres con tumores que sobre expresaban HER2/neu fueron también asignadas a recibir o no un tratamiento concomitante con trastuzumab.
En este estudio el trastuzumab fue administrado antes que otras terapias cardiotóxicas y concomitantemente con quimioterapias potencialmente sinérgica durante sólo 9 semanas para verificar la hipótesis de que tal programa podría limitar la cardiotoxicidad y mantener la eficacia.
Métodos:
Asignamos aleatoriamente a 1010 mujeres que padecían cáncer con afectación ganglionar axilar o sin afectación pero de alto riesgo a recibir tres ciclos de docetaxel o de vinorelbina, seguidos (en los dos grupos) de tres ciclos de fluorouracilo, epirubicina y ciclofosfamida. Las 232 mujeres que presentaban tumores con sobreexpresión del gen HER2/neu fueron también asignadas a recibir o no nueve perfusiones semanales de trastuzumab. El criterio principal de valoración fue la supervivencia sin recidivas.
Resultados:
La supervivencia sin recidivas a los tres años fue mejor con el docetaxel que con la vinorelbina (el 91% frente al 86%; razón de riesgo para las recidivas o la muerte: 0,58; intervalo de confianza del 95%: 0,40 a 0,85; p=0,005), pero la supervivencia global fue similar en los dos grupos (p=0,15). Del subgrupo de pacientes que presentaban tumores con resultados positivos para el gen HER2/neu, en las que recibieron trastuzumab se observó una mejor supervivencia sin recidivas a los tres años que en las que no recibieron el anticuerpo (el 89% frente al 78%; razón de riesgo para las recidivas o la muerte: 0,42; intervalo de confianza del 95%: 0,21 a 0,83; p=0,01). El docetaxel se asoció con más efectos adversos que la vinorelbina. El trastuzumab no se asoció con disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo ni con insuficiencia cardíaca.
Conclusiones:
El tratamiento adyuvante con docetaxel, en comparación con vinorelbina, mejora la supervivencia sin recidivas en las mujeres con cáncer de mama en estadio temprano.
Sin embargo el docetaxel fue más tóxico y las dosis programadas de comienzo fueron reducidas durante el estudio debido a los efectos adversos. La utilización de factores estimulantes de colonias granulocíticas o profilaxis antibiótica puede reducir la severidad de la neutropenia. En el estudio, las mujeres tratadas con 100 mg de docetaxel por metro cuadrado y aquellas tratadas con 80 mg por metro cuadrado tuvieron resultados similares (datos no mostrados) pero estos análisis no planeados pueden haber sido de bajo poder estadístico.
Ninguna de las mujeres que fueron tratadas con trastuzumab presentaron falla cardíaca, e inesperadamente estas mujeres mantuvieron una fracción de eyección ventricular izquierda levemente mejor que aquellas que no recibieron el anticuerpo.
La duración óptima de la terapia adyuvante con trastuzumab es desconocida y puede ser aclarada sólo en próximos estudios aleatorizados. Nuestros resultados indican que un período de 9 semanas de tratamiento con trastuzumab es efectivo en mujeres con cáncer de mama HER2/neu positivo. Los tratamientos en los cuales pocos ciclos de trastuzumab son administrados junto con la quimioterapia reducen el número de visitas del paciente y pueden ser más costo efectivos que los tratamientos que requieren la administración durante un período de 12 a 24 meses. En suma, tales tratamientos pueden resultar en menores efectos adversos cardíacos.
Un ciclo corto de trastuzumab administrado de forma concomitante con el docetaxel o la vinorelbina es eficaz en las mujeres con cáncer de mama con sobreexpresión del gen HER2/neu.