Introducción |
Las estrategias actuales para la prevención y el tratamiento de la enfermedad vascular aterosclerótica —basadas principalmente en modificaciones del estilo de vida y reducción de colesterol LDL— han logrado disminuir de manera significativa la incidencia de eventos cardiovasculares. Sin embargo, persiste un riesgo residual considerable de complicaciones graves, especialmente en pacientes que desarrollan enfermedad en territorios extracoronarios. Este riesgo no explicado por los factores de riesgo tradicionales ha impulsado la búsqueda de biomarcadores que permitan mejorar la identificación y estratificación de pacientes con riesgo elevado.
En este contexto, la lipoproteína(a) [Lp(a)] ha emergido como un candidato prometedor. La Lp(a) es una partícula lipoproteica con una estructura similar a la lipoproteína de baja densidad, pero que incorpora una apolipoproteína(a) unida covalentemente a la apoB-100. Su concentración está fuertemente determinada por factores genéticos, permanece estable a lo largo de la vida y no se modifica de manera relevante con cambios en la dieta o el ejercicio. Diversos estudios han demostrado que niveles elevados de Lp(a) son un factor de riesgo causal independiente para la aterosclerosis, favoreciendo el depósito de colesterol en la pared arterial y promoviendo inflamación y trombosis.
Si bien gran parte de la investigación se ha centrado en la relación entre Lp(a) y la enfermedad coronaria, su papel en la enfermedad vascular extracoronaria aterosclerótica —incluyendo la enfermedad arterial periférica (EAP) y la estenosis carotídea— está menos explorado. Estas patologías suelen permanecer silentes durante años y diagnosticarse en etapas avanzadas, lo que incrementa el riesgo de complicaciones como eventos adversos mayores en extremidades (MALE) o accidentes cerebrovasculares (ACV) isquémicos. Además, la progresión desde una enfermedad estable a un evento clínico agudo puede tener un impacto devastador en la calidad de vida y la supervivencia del paciente.
El presente estudio, realizado a partir de la cohorte prospectiva UK Biobank, tuvo como objetivo evaluar la asociación entre los niveles basales de Lp(a) y la incidencia de EAP y estenosis carotídea, así como su progresión hacia MALE y ACV isquémico. Se buscó determinar si la Lp(a) puede utilizarse como un biomarcador clínico útil para la identificación temprana de pacientes con alto riesgo de enfermedad vascular extracoronaria aterosclerótica y sus complicaciones.
Métodos |
Este estudio de cohorte prospectivo utilizó datos de la base UK Biobank, que incluye a más de 500 000 participantes reclutados entre 2006 y 2010 en el Reino Unido. Para este análisis se seleccionaron 460 544 individuos con mediciones disponibles de Lp(a) obtenidas mediante análisis estandarizados en plasma. Se excluyeron participantes con antecedentes de enfermedad vascular extracoronaria aterosclerótica (EAP o estenosis carotídea) al momento de la inclusión, así como aquellos con datos incompletos o sin seguimiento clínico.
La medición de Lp(a) se realizó en nmol/L mediante un ensayo basado en partículas que permite cuantificar con precisión la concentración funcional, evitando la variabilidad que generan otros métodos basados en unidades de masa. Este dato es especialmente relevante dada la estructura heterogénea de Lp(a) y su distribución genética en la población.
Los eventos clínicos se definieron a partir de registros hospitalarios y bases de datos de mortalidad vinculadas electrónicamente al UK Biobank, con seguimiento hasta un máximo de aproximadamente 14 años (mediana 13,6 años; RIC: 12,9-14,4). Se identificaron casos incidentes de EAP y estenosis carotídea, así como la progresión a eventos mayores: a un MALE en quienes tenían EAP, y a un ACV isquémico en quienes presentaban estenosis carotídea.
Resultados |
La edad media al inicio fue de 58 años (RIC 51–64), el 54,2 % eran hombres y la gran mayoría (94,4 %) tenía ascendencia europea. Entre los factores de riesgo basales, el 5,5 % presentaba diabetes y el 10,5 % eran fumadores activos.
Durante el seguimiento, se registraron 6347 casos incidentes de EAP (1,4 %) y 1972 casos incidentes de estenosis carotídea (0,43 %). Entre quienes presentaban EAP al inicio, 196 pacientes (2,7 %) progresaron a un primer MALE, mientras que en aquellos con estenosis carotídea basal, 67 (1,9 %) desarrollaron un ACV isquémico.
Los niveles medianos de Lp(a) variaron según la presencia y progresión de la enfermedad: en participantes sin enfermedad vascular aterosclerótica fueron de 19,5 nmol/L (IQR: 7,6–73,5), en casos incidentes de EAP 25,3 nmol/L (IQR: 8,3–107,3), y en quienes progresaron a MALE alcanzaron 33,3 nmol/L (IQR: 8,7–158,2). En los casos incidentes de estenosis carotídea la mediana fue de 29,5 nmol/L (IQR: 8,5–116,3) y en quienes progresaron de estenosis a ACV fue de 37,8 nmol/L (IQR: 11,1–158,3).
En el análisis multivariable, por cada incremento de 75 nmol/L en Lp(a) se observó un aumento del riesgo de EAP (HR: 1,18; IC 95 %: 1,15–1,20; p<0,0001) y de estenosis carotídea (HR: 1,17; IC 95 %: 1,13–1,20; p<0,0001).
En participantes con EAP, niveles más altos de Lp(a) se asociaron con un riesgo 1,57 veces mayor de desarrollar un MALE (IC 95 %: 1,14–2,16; p=0,006). En quienes tenían estenosis carotídea, el riesgo de ACV fue 1,4 veces mayor con Lp(a) elevada, aunque esta asociación no alcanzó significación estadística (IC 95 %: 0,81–2,40; p=0,228).
Discusión |
Este estudio, basado en un gran biobanco prospectivo, demuestra una relación gradual y consistente entre las concentraciones de Lp(a) y la incidencia de enfermedad vascular aterosclerótica extracoronaria. Esta asociación se mantiene significativa incluso tras ajustar por factores de riesgo tradicionales, lo que subraya la independencia y relevancia de Lp(a) como factor de riesgo.
Los análisis de sensibilidad sugieren que una reducción de Lp(a) en 75 nmol/L podría traducirse en una disminución aproximada del 18 % en el riesgo de enfermedad arterial periférica (EAP) y del 17 % en el riesgo de estenosis carotídea, lo que apunta a un impacto clínico relevante en la prevención primaria.
Además, en pacientes con EAP preexistente, los niveles elevados de Lp(a) se asociaron de manera robusta con una mayor progresión hacia eventos adversos mayores en extremidades, un hallazgo que se mantiene a través de diferentes subgrupos clínicos analizados. De forma similar, entre los participantes con estenosis carotídea, los niveles altos de Lp(a) estuvieron vinculados significativamente con la progresión a ACV, especialmente en no fumadores, lo que puede reflejar una interacción compleja entre factores de riesgo.
Estos hallazgos se alinean con estudios previos que han reportado riesgos similares asociados a Lp(a) en distintos lechos vasculares, lo que sugiere un efecto sistémico de esta lipoproteína en la patogénesis aterosclerótica. Estudios genéticos, incluyendo análisis de aleatorización mendeliana, han reforzado la causalidad de esta asociación, mostrando que variaciones genéticas que elevan Lp(a) aumentan el riesgo de EAP y que reducciones genéticas en Lp(a) disminuyen el riesgo vascular.
La progresión de la enfermedad vascular aterosclerótica extracoronaria hacia complicaciones mayores representa un desafío clínico importante. Pacientes con niveles elevados de Lp(a) y enfermedad establecida presentan un riesgo significativamente mayor de eventos adversos como amputaciones y ACV. Esto es relevante, ya que la mortalidad posterior a amputaciones relacionadas con EAP puede alcanzar hasta un 50 % en el primer año. Sin embargo, la prevención específica dirigida a Lp(a) aún está poco explorada, mientras que la mayoría de las intervenciones actuales se enfocan en factores de riesgo tradicionales como el tabaquismo y la dislipidemia.
Actualmente, la detección de estas enfermedades fuera del ámbito coronario se basa principalmente en la evaluación de síntomas y estudios de imagen o índices clínicos como el índice tobillo-brazo para la EAP o la ecografía Doppler para la estenosis carotídea. No existen biomarcadores séricos ampliamente usados para la predicción precoz. En este contexto, Lp(a) emerge como un marcador prometedor para la detección temprana, especialmente dada su contribución a la inestabilidad de las placas ateroscleróticas y la progresión hacia eventos isquémicos. La recomendación reciente de medir Lp(a) al menos una vez en la vida adulta puede facilitar la identificación de pacientes en riesgo, abriendo la puerta a estrategias preventivas y terapéuticas más precisas.
Finalmente, la posibilidad de utilizar terapias específicas para reducir Lp(a), que actualmente se están evaluando en pacientes con enfermedad coronaria, representa una oportunidad para abordar de manera directa esta lipoproteína en la prevención secundaria de complicaciones vasculares extracoronarias. Esto podría mejorar significativamente el pronóstico de pacientes con EAP y estenosis carotídea, condiciones que a menudo progresan de forma silenciosa hasta manifestar complicaciones graves con alta morbilidad y mortalidad.
Conclusión |
Altas concentraciones de Lp(a) se asocian con mayor incidencia de enfermedad vascular extracoronaria aterosclerótica y con un riesgo incrementado de progresar hacia complicaciones mayores, en especial MALE. La medición sistemática de Lp(a) podría convertirse en una herramienta clave para la estratificación de riesgo y la toma de decisiones clínicas, abriendo la puerta a estrategias preventivas más personalizadas.
Bellomo TR, Bramel EE, Lee J, Urbut S et al. Evaluation of Lipoprotein(a) as a Prognostic Marker of Extracoronary Atherosclerotic Vascular Disease Progression. Circulation. 2025 Jul 28:10.1161/CIRCULATIONAHA.124.073579. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.073579.