Variantes genéticas comunes, raras y somáticas en la fibrilación auricular

La fibrilación auricular (FA) es una de las arritmias cardíacas más prevalentes y conduce a un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular (ACV), insuficiencia cardíaca (IC) y muerte prematura.  

Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS, por sus siglas en ingles) identificaron cientos de loci asociados con la FA. También se implicaron variantes germinales raras con efectos mayores, particularmente aquellas que causan pérdida de función (LoF, por sus siglas en ingles) precipitando el riesgo de FA de inicio temprano en ciertas subpoblaciones. Las variantes génicas somáticas, particularmente la hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (HCPI), agregan otra capa de complejidad al panorama genético.

Para capturar la proporción de FA explicada por variantes comunes, se calculó un puntaje de riesgo poligénico (PRP) utilizando los pesos de las variantes derivadas de GWAS multiétnicos para FA. Para controlar posibles efectos de confusión, se ajustó un modelo de regresión del PRP sobre la edad de reclutamiento, el sexo y los primeros 10 componentes principales (CP) de la ascendencia genética.

Para determinar el estado de portador de variantes raras que contribuyen a la incidencia de FA, se capturaron variantes raras como LoF, que típicamente alteran la función del gen, mediante una estrategia de selección.

A nivel individual, se asignó un estado binario de portador: los participantes que portaban al menos 1 variante LoF calificada en cualquiera de los genes de FA se codificaron como portadores, y aquellos que no tenían ninguna se codificaron como no portadores. 

> Características basales  

Un total de 416 085 individuos (edad media 56,6 años; 54 % mujeres; raza blanca: 94,3 %) con 30 797 casos de FA fueron incluidos en el análisis. El 2,1 % de los participantes tuvo FA (1,8 %), la que desarrollaron durante los primeros 5 años de seguimiento; y 5,3 % durante un seguimiento mediano total de 13,2 años.

> Características de los factores genéticos  

En cuanto a variantes comunes, la proporción de individuos con FA aumentó progresivamente. En cuanto a variantes raras, los 21 genes incluidos estaban significativamente asociados con  FA.

Se identificaron variantes raras en el 3,9 % del grupo de FA, en comparación con el 2,2 % del grupo sin FA. En cuanto a las variantes somáticas, de los 7 genes incluidos en HCPI, 6 se asociaron significativamente con la FA y el número de portadores de estos genes varió.

Se detectaron variantes somáticas de HCPI en el 2,1 % del grupo con FA en comparación con el 1 % del grupo sin FA.  

> Asociación de controladores genéticos con la incidencia de FA 

Cada controlador genético se asoció significativamente con la FA incidente, el conjunto de genes de FA y HCPI. Para la insuficiencia cardíaca, El PRP, el conjunto de genes de FA y HCPI se asociaron con un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca. El PRP y el conjunto de genes de FA también mostraron una asociación significativa con el ACV. Los resultados sugieren que el efecto combinado de un portador de PRP alto con el conjunto de genes de FA o HCPI supera la suma de cada efecto.

> Integración de conductores genéticos para predecir la incidencia de FA 

Para la estimación combinada por sexo de la incidencia acumulada de FA a 5 años, los individuos en el cuartil más bajo de PRP sin conjunto de genes de FA ni variantes HCPI tuvieron una incidencia de FA a 5 años tan baja como del 0,6 %, mientras que aquellos en el cuartil más alto de PRP que portaban el conjunto de genes de FA y variantes HCPI tuvieron una incidencia a 5 años de hasta el 4,7 %, con una diferencia de riesgo aproximada de 7,8 veces.

Para el análisis estratificado por sexo, se observó una tendencia similar, pero los hombres tuvieron una incidencia de FA 2 veces mayor en comparación con las mujeres. Se observó una tendencia similar para la incidencia acumulada de FA para diferentes combinaciones. La incidencia de FA aumentó con el número de conductores genéticos.

Al explorar variantes comunes, raras y somáticas, se descubrieron sus roles individuales y colectivos en el riesgo de FA. La adición del MIG-FA al CHARGE-FA mejoró la clasificación de individuos de alto riesgo, subrayando el posible valor clínico de incorporar información genómica completa con perfiles de riesgo clínico.

Desde una perspectiva biológica, se requiere más investigación para entender cómo las interrupciones sustanciales en una vía molecular específica introducidas por variantes monogénicas pueden ser exageradas o contrarrestadas por el riesgo poligénico, reflejando un amplio rango de procesos fisiológicos.

Dado que numerosas vías moleculares locales confluyen para influir en redes metabólicas o funcionales más amplias, las alteraciones en diferentes vías causadas por variantes raras y comunes pueden afectar colectivamente a una red celular o programa de enfermedad de nivel superior. Otra posible explicación sería el modelo de umbral de susceptibilidad, donde la enfermedad se desarrolla cuando la susceptibilidad combinada supera un determinado umbral. Cuando el riesgo poligénico ya es alto, los individuos con una carga monogénica de FA podrían superar más fácilmente el umbral necesario para su manifestación.

Aunque no tan pronunciado como la interacción entre PRP y variantes raras, también se evidenció una interacción aditiva significativa entre PRP y HCPI. Se demostró que las infecciones crónicas o las condiciones inflamatorias aumentan el estrés celular, precipitando la HCPI, especialmente en aquellos con predisposición germinal subyacente.

Para aprovechar plenamente las contribuciones genéticas y las interacciones entre los controladores genómicos comunes, raros y somáticos, se desarrolló un modelo genómico integrado, el MGI-FA. Este modelo pareció capturar con éxito el efecto acumulativo de los factores genéticos comunes, raros y somáticos, demostrando un aumento dependiente de la dosis en la incidencia acumulativa de FA a 5 años a través de categorías de riesgo genético incremental; el grupo genético alto mostró una incidencia acumulativa de FA a 5 años más de 2 veces mayor que la del grupo promedio de la población. El MIG-FA enfatiza la importancia de las combinaciones genéticas sobre los controladores genéticos individuales en la predicción del resultado de la FA.

La incidencia acumulativa de FA a 5 años fue aproximadamente 2 veces mayor en individuos que tenían los 3 controladores genéticos (comunes, raros y somáticos) en comparación con aquellos que solo tenían 1 controlador, aunque se recomienda una interpretación cuidadosa, debido al número reducido de personas con esta condición. Aunque los efectos de tener 1 o 3 controladores fueron directos, las combinaciones de 2 controladores revelaron patrones más intrincados.

Aprovechar todo el espectro de información genética brinda una comprensión más profunda del desarrollo de la FA y mejora la precisión de las evaluaciones clínicas. En este estudio de cohorte, al examinar variantes comunes, raras y somáticas a nivel fundamental, se demuestra cómo estas variantes contribuyen de manera única y sinérgica a la FA.

Aunque un modelo genómico único que integra diferentes factores genéticos muestra la naturaleza complementaria y aditiva de los riesgos genéticos, la utilidad clínica del modelo aún es incierta.