Valsartán en miocardiopatía hipertrófica en estadio temprano

La miocardiopatía hipertrófica (MCH) es un trastorno muscular cardíaco primario definido por la hipertrofia ventricular izquierda (HVI) que no es atribuible a factores extrínsecos, como sobrecarga de presión. La MCH es a menudo familiar, y fue el primer trastorno cardiovascular hereditario que se determinó la etiología genética. Los estudios de seminales en las décadas de 1980 y 1990 establecieron el paradigma de que la MCH es una enfermedad del sarcómero, más comúnmente causada por variantes patógenas en genes que codifican el aparato contráctil.

Los pacientes con MCH tienen un mayor riesgo de fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca y muerte súbita cardíaca. Además, la MCH es progresiva, y la carga de la enfermedad aumenta durante toda la vida de un individuo, particularmente en pacientes con enfermedad sarcomérica. Así, desarrollar terapias para contrarrestar la patobiología de las variantes sarcoméricas, ralentizar así la progresión o prevenir la aparición de enfermedades, es una necesidad importante insatisfecha.

La miocardiopatía hipertrófica (MCH) a menudo es causada por variantes patógenas en genes sarcoméricos y se caracterizan por hipertrofia ventricular izquierda (LV), fibrosis miocárdica y un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca y arritmias. No existen terapias para modificar la progresión de la enfermedad.

En este estudio, se llevó a cabo un ensayo clínico de fase 2 multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la seguridad y eficacia del bloqueador de receptores de la angiotensina II en la evolución de la enfermedad atenuante en la MCH temprana.

En total, 178 participantes con MCH sarcomérica en estadio temprano fueron aleatorizados (1:1) para recibir valsartán (320 mg diarios en adultos; 80-160 mg diarios en niños) o placebo durante 2 años ("attrs":"text":"NCT01912534""term-id":"NCT01912534"-NCT0121912534).

Se evaluaron los cambios estandarizados del nivel basal al año 2 en el espesor de la pared del VI, masa y volúmenes; volumen auricular izquierdo; velocidades diastólicas y sistólicas Doppler de tejido; y niveles séricos de troponina de alta sensibilidad T y N-terminal pro-tipo natriurético tipo N-B se integraron en un solo compuesto z -score como resultado primario.

Valsartan (n = 88) mejoró la estructura y función cardíaca en comparación con placebo (n = 90), como se refleja en un aumento en el compuesto zz-score (diferencia entre grupos = 0,231, intervalo de confianza del 95% (0,098, 0,364); P = 0,001), que cumplió con la variable principal del estudio.

El tratamiento fue bien tolerado.

Estos resultados indican una oportunidad clave para atenuar la progresión de la enfermedad en la MCH sarcomérica en estadio temprano con un medicamento accesible y seguro.

Figura: Cambios longitudinales en los componentes clave del resultado compuesto primario. Los valores en el inicio, año 1 y año 2 (final de estudio) para los grupos valsartán (n = 88; rojo) y placebo (n = 90; azul) se presentan como error medio y estándar de la media. a dd, Los datos de la puntuación z-ajustados por BSA para el grosor de la pared máxima del VI (a), tejido ajustado en función de bla edad de la velocidad diastólica Doppler (E) (b), volumen dialista final del VI indexado BSA, medido por imágenes CMR realizadas sólo al inicio y año 2 (e e)medidas sustituidas por ambos puntos temporales si los participantes no podían someterse a imágenes de referencia o al año 2 de CMR) cc) y los niveles de suero de NTproBNP transformado en el registro (d).

El ensayo VANISH probó una nueva estrategia de modificación de la enfermedad en la miocardiopatía hipertrófica (MCH) sarcomérica, específicamente si la administración de bloqueantes del receptor de angiotensina (BRA) en las primeras etapas del curso de la enfermedad podría atenuar la progresión de esta miocardiopatía genética.

En comparación con el placebo, encontramos que valsartán mejoró el resultado compuesto primario, que integró nueve medidas de estructura/función cardíaca y remodelación. El análisis de los resultados secundarios preespecificados mostró que los mayores efectos del valsartán se produjeron en la velocidad diastólica Doppler tisular, el volumen telediastólico del VI y los niveles séricos de NTproBNP. Estas medidas se mantuvieron estables o mejoraron durante 2 años de tratamiento en el grupo de valsartán, pero la velocidad diastólica y el NTproBNP empeoraron en el grupo de placebo, junto con el grosor de la pared del VI y los niveles de troponina T cardíaca.

Estos resultados sugieren que valsartán podría no solo estabilizar la progresión de la enfermedad sino que también podría promover una mejoría. Además, el tratamiento con valsartán fue seguro y bien tolerado, sin exceso de eventos adversos y sin casos de abandono del tratamiento por intolerancia al fármaco, incluida hipotensión, hiperpotasemia o insuficiencia renal.

Es importante reconocer los desafíos sustanciales que existen para desarrollar estrategias terapéuticas eficaces que modifiquen la enfermedad. En particular, es difícil demostrar el beneficio del tratamiento en participantes que están sanos al inicio del estudio, tienen tasas de eventos clínicos extremadamente bajas y padecen afecciones cuyas manifestaciones fenotípicas e historia natural evolucionan a lo largo de décadas.

En VANISH, abordamos estos desafíos mediante el desarrollo de un resultado compuesto primario diseñado para interrogar la biología de la enfermedad en lugar de los resultados clínicos tradicionales a largo plazo, como la mortalidad y los eventos cardíacos adversos importantes. Este resultado compuesto integró múltiples métricas objetivas complementarias para capturar cambios dinámicos en la remodelación cardíaca en respuesta al crecimiento y la progresión de la enfermedad. Aunque este enfoque fue necesario para maximizar las oportunidades de detectar el efecto del tratamiento y el impacto en la estructura/función cardíaca, aún no se ha determinado la relación entre el criterio de valoración compuesto y los resultados clínicos a largo plazo. Sin embargo, para determinar estas relaciones será necesario estudiar un gran número de pacientes con una enfermedad relativamente rara durante muchos años, potencialmente décadas. Es posible que llevar a cabo un ensayo de este tipo no sea factible.

Al reconocer la ausencia de estrategias alternativas para la modificación de la enfermedad, los médicos y los pacientes podrían considerar los hallazgos de este ensayo y la naturaleza de bajo riesgo del tratamiento con valsartán para tomar decisiones individualizadas sobre el uso de valsartán con la intención de modificar la progresión de la enfermedad. Según este ensayo, podría ser más eficaz iniciar el tratamiento en pacientes más jóvenes con HVI más modesta poco después del diagnóstico de MCH, pero es importante reconocer que se desconoce el efecto de valsartán sobre los resultados clínicos a largo plazo. Determinar cómo se relaciona el criterio de valoración principal compuesto con los resultados clínicos e identificar métricas adicionales sólidas, biológicamente relevantes y clínicamente traducibles para rastrear la evolución de la enfermedad y la respuesta a la terapia son esenciales para continuar desarrollando estrategias de tratamiento eficaces que modifiquen la enfermedad.