Vacina Astra/Zeneca: Dose única e intervalo entre doses

A vacina ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) foi aprovada para uso de emergência pela autoridade reguladora do Reino Unido, Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde, com um regime padrão de duas doses administrado com intervalo de 4 a 12 semanas. O lançamento planejado no Reino Unido envolverá a vacinação de pessoas em categorias de alto risco com sua primeira dose imediatamente e a administração da segunda dose 12 semanas depois.

Aqui, nós fornecemos uma análise agrupada pré-especificada adicional de ensaios ChAdOx1 nCoV-19 e análises exploratórias do impacto na imunogenicidade e eficácia de estender o intervalo entre as doses primárias e de reforço. Além disso, mostramos a imunogenicidade e proteção que a primeira dose proporciona, antes que uma dose de reforço seja oferecida.

Apresentamos os dados de 3 ensaios clínicos randomizados simples-cegos: um estudo de fase 1/2 no Reino Unido (COV001), um estudo de fase 2/3 no Reino Unido (COV002) e um estudo de fase 3 no Brasil (COV003), e um estudo duplo-cego de fase 1/2 na África do Sul (COV005).

Conforme descrito acima, indivíduos com 18 anos ou mais foram randomizados 1: 1 para receber duas doses padrão de ChAdOx1 nCoV-19 (5 × 10¹⁰ partículas virais) ou uma vacina de controle ou um placebo salino. No estudo do Reino Unido, um subconjunto de participantes recebeu uma dose mais baixa (2,2 × 10¹⁰ partículas virais) de ChAdOx1 nCoV-19 para a primeira dose.

O desfecho primário foi doença sintomática por COVID-19 confirmada virologicamente, definida como um teste de amplificação de ácido nucleico (NAAT) de swab positivo combinado com pelo menos um sintoma qualificado (febre ≥378 ° C, tosse, falta de ar ou anosmia ou ageusia) mais de 14 dias após a segunda dose.

As análises secundárias de eficácia incluíram casos que ocorreram pelo menos 22 dias após a primeira dose. As respostas de anticorpos medidas por imunoensaio e por neutralização de pseudovírus foram resultados exploratórios.

Todos os casos de COVID-19 com swab positivo para NAAT foram julgados para inclusão na análise por um comitê de revisão de desfecho independente mascarado.

A análise primária incluiu todos os participantes que eram soronegativos para a proteína SARS-CoV-2 N no início do estudo, tiveram pelo menos 14 dias de acompanhamento após a segunda dose e não tinham evidência de infecção anterior por SARS-CoV-2 por Cotonetes NAAT.

A segurança foi avaliada em todos os participantes que receberam pelo menos uma dose. Todos os quatro ensaios estão registrados em ISRCTN89951424 (COV003) e ClinicalTrials.gov, NCT04324606 (COV001), NCT04400838 (COV002) e NCT04444674 (COV005).

Entre 23 de abril e 6 de dezembro de 2020, 24.422 participantes foram recrutados e vacinados nos quatro estudos, dos quais 17.178 foram incluídos na análise primária (8.597 receberam ChAdOx1 nCoV-19 e 8.581 receberam a vacina de controle). O ponto de corte de dados para essas análises foi 7 de dezembro de 2020. 332 infecções positivas para NAAT atingiram o desfecho primário de infecção sintomática mais de 14 dias após a segunda dose.

A eficácia geral da vacina mais de 14 dias após a segunda dose foi de 66% (IC 95%: 57 4-74 0), com 84 (10%) casos nos 8.597 participantes no grupo ChAdOx1 nCoV-19 e 248 (29%) nos 8.581 participantes do grupo de controle.

Não houve admissões hospitalares por COVID-19 no grupo ChAdOx1 nCoV-19 após o período de exclusão inicial de 21 dias, e 15 no grupo controle. 108 (0,9%) dos 12.282 participantes no grupo ChAdOx1 nCoV-19 e 127 (11%) dos 11.962 participantes no grupo controle tiveram eventos adversos graves.

Ocorreram sete mortes consideradas não relacionadas à vacinação (duas no grupo ChAdOx1 nCov-19 e cinco no grupo controle), incluindo uma morte relacionada a COVID-19 em um participante do grupo controle.

As análises exploratórias mostraram que a eficácia da vacina após uma única dose padrão de vacina do dia 22 ao dia 90 após a vacinação foi de 76,0% (59,3–85,9). Nossa análise de modelo indicou que a proteção não diminuiu durante o período inicial de 3 meses.

Da mesma forma, os níveis de anticorpos foram mantidos durante este período com uma diminuição mínima no dia 90 (razão média geométrica [GMR] 0,66 [IC 95% 0,59-0,74]).

Em participantes que receberam duas doses padrão, após a segunda dose, a eficácia foi maior naqueles com um intervalo de iniciação mais longo (eficácia da vacina 81,3% [IC 95% 60,3-91,2] em ≥12 semanas) do que naqueles com um intervalo curto (vacina eficácia 55,1% [33 · 0–69,9] em <6 semanas).

Essas observações são apoiadas por dados de imunogenicidade que mostraram mais do que respostas duplas de anticorpos de ligação após um intervalo de 12 ou mais semanas em comparação com um intervalo de menos de 6 semanas em pessoas com idade entre 18 e 55 anos (GMR 2 32 [2,01–2,68]).

Figura 1: Respostas máximas de IgG anti-SARS-CoV-2 por imunoensaio multiplex em 28 dias após a segunda dose em participantes que receberam duas doses padrão ou baixas mais doses padrão, por intervalo prime-boost (n = 3337)

Os resultados desta análise primária de duas doses de ChAdOx1 nCoV-19 foram consistentes com os observados na análise intermediária dos ensaios e confirmam que a vacina é eficaz, com resultados variando por faixa de dose em análises exploratórias.

Um intervalo de dose de 3 meses pode ter vantagens em relação a um esquema de intervalo de dose curta para o lançamento de uma vacina pandêmica para proteger o maior número possível de pessoas na população o mais rápido possível quando os suprimentos estão baixos, e ao mesmo tempo melhorar a proteção depois de receber uma segunda dose.

A vacuna ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) foi aprovada para autorização de uso emergencial no Reino Unido com base nos resultados de eficácia provisórios de 131 casos de COVID-19 sintomático primário, com eficácia baseada em 4 ensaios da vacina. O lançamento planejado da vacina no Reino Unido envolve a administração de duas doses com 12 semanas de intervalo, uma política que recebeu comentários substanciais.

Este relatório fornece resultados de eficácia primária atualizados após um mês adicional de coleta de dados. O relatório provisório incluiu 131 casos sintomáticos primários de COVID-19. Os resultados mais recentes com acompanhamento adicional incluem 332 casos de COVID-19 sintomático primário. As estimativas de eficácia agora incluem dados dos quatro estudos de vacinas de três países, enquanto a análise provisória incluiu apenas dois estudos nas avaliações de eficácia devido ao pequeno número de casos nos estudos menores.

Além da avaliação de eficácia primária, análises exploratórias post-hoc foram adicionadas, incluindo uma análise da eficácia por intervalo de injeção de reforço e a eficácia de uma única dose de vacina.

A análise primária respalda os achados informados na análise intermediária que a vacina é segura e eficaz.

As análises exploratórias mostram que se obtém uma maior eficácia da vacina com um intervalo de reforço mais prolongado e que uma dose apenas da vacina é eficaz nos primeiros 90 dias, o que proporciona mais evidência para a política atual.

Programas de vacinação voltados para a vacinação de grande parte da população com dose única, sendo a segunda dose administrada após um período de 3 meses, podem ser uma estratégia eficaz para reduzir a doença e apresentar vantagens em relação a um programa com intervalo inicial curto para lançamento de uma vacina contra a pandemia quando os suprimentos são escassos no curto prazo.

Duas doses de ChAdOx1 nCoV-19 foram eficazes na prevenção de COVID-19 sintomático. Esses resultados confirmam aqueles observados na análise intermediária dos ensaios.