Uso de metformina para la depresión y la ansiedad en la diabetes tipo 2

La depresión y la ansiedad representan importantes desafíos socioeconómicos y de salud a nivel mundial. A pesar del uso generalizado de medicamentos de primera línea, muchos pacientes presentan una respuesta deficiente.

La compleja relación bidireccional entre la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y los trastornos mentales es cada vez más reconocida. Las investigaciones indican que la DM2 se asocia significativamente con depresión, ansiedad y esquizofrenia. A su vez, los trastornos mentales no solo aumentan el riesgo de desarrollar DM2, sino que también complican su manejo, al exacerbar la progresión de la enfermedad y reducir las conductas de autocuidado y la adherencia a la medicación.

La metformina es el fármaco de primera línea más aceptado para el tratamiento de la DM2 debido a su seguridad, tolerabilidad y asequibilidad favorables. Estudios recientes han revelado que la metformina no solo es excelente para el control glucémico, sino que también puede tener un impacto positivo en la salud mental.

El estudio de interacción ambiental de todo el genoma (GWEIS) se ha utilizado ampliamente para identificar interacciones entre la variación genética y las exposiciones ambientales en los trastornos mentales. La combinación de los resultados de los estudios observacionales con las herramientas analíticas del GWEIS puede permitir explorar los vínculos biológicos compartidos entre la metformina y los trastornos mentales, proporcionando así información valiosa sobre los mecanismos subyacentes.

Este estudio tuvo como objetivo investigar el efecto de la metformina en el riesgo de desarrollar trastornos mentales en pacientes con DM2, así como investigar los mecanismos genéticos subyacentes y evaluar en mayor profundidad el efecto de la metformina en el tiempo hasta obtener beneficios (T-B) en la reducción del riesgo de trastornos mentales.

Los datos de los participantes se extrajeron del recurso de salud del Biobanco del Reino Unido, un estudio de cohorte prospectivo que involucra ~ 500 000 personas de entre 37 y 73 años, reclutadas entre 2006 y 2010 en 22 centros de evaluación de todo el país. 

Se incluyeron en este estudio las personas que cumplieron con los siguientes criterios: (1) diagnóstico confirmado de DM2; (2) informe de uso de metformina en el cuestionario inicial, con verificación mediante una entrevista con una enfermera; (3) sin diagnóstico confirmado de depresión o ansiedad al inicio del estudio. Se excluyeron los participantes con diagnósticos confirmados de depresión y ansiedad, o con datos faltantes sobre las covariables. Esto resultó en un total de 11 191 participantes en los análisis de depresión y 11 297 en los análisis de ansiedad.

Se recopiló información detallada sobre las características sociodemográficas, incluyendo edad, sexo, índice de privación de Townsend (IPT), frecuencia de tabaquismo al día, frecuencia de consumo de alcohol a la semana, actividad física (AF), glucemia, hemoglobina glicosilada (HbA1c) y otros agentes hipoglucemiantes, mediante cuestionarios de autoinforme.

Para tener una mejor consideración de la susceptibilidad genética, se utilizó la puntuación de riesgo poligénico (PRP), que combina información de múltiples loci genéticos para evaluar el riesgo genético general de un individuo, reflejando así eficazmente la predisposición genética asociada a estos trastornos mentales. 

Los usuarios de metformina tuvieron concentraciones medias de HbA1c y glucemias más altas, y fueron más propensos a padecer enfermedades cardiovasculares, hipertensión e hiperlipidemia, que los no usuarios, antes de aplicar el propensity score weighting. En general, los no usuarios presentaron mejores niveles de glucemia y mejor salud cardiovascular en comparación con los usuarios de metformina, también antes de aplicar el propensity score weighting. Luego de la aplicación, los valores tendieron a igualarse.

Durante una mediana de seguimiento de 13,4 años, se documentaron 1070 (17,3 %) casos de depresión y 851 (13,9 %) casos de ansiedad. El riesgo de desarrollar depresión fue menor en los usuarios de metformina en comparación con quienes no la usaban. Los modelos no mostraron ningún efecto significativo de la metformina sobre la ansiedad.

Se identificaron 673 polimorfismos de nucleótido simple (PNS) significativos mediante análisis GWEIS. Entre ellos, la interacción del locus rs77980627 con la metformina alcanzó el umbral de significancia genómica, ubicado dentro del gen KCNIP4. Tres locus que alcanzaron el umbral de significancia también se ubicaron dentro del gen KCNIP4. Además, se observaron varios PNS importantes involucrados en la interacción con la metformina, incluyendo KLF6, TTLL3 e ITGAD.

Los resultados mostraron que se necesitaron 3,19 años de metformina por cada 100 pacientes para prevenir un caso de depresión. De igual manera, 200 pacientes necesitarían tomar aproximadamente 2 años de metformina para prevenir un caso de depresión. 1000 pacientes necesitarían recibir solo 8,270 meses de metformina para prevenir un caso de depresión.

Los análisis de subgrupos por sexo mostraron que, al inicio de la cohorte, el tratamiento con metformina en pacientes con DM2 redujo significativamente el riesgo de depresión. El análisis por edad mostró un efecto significativo de la metformina sobre el riesgo de depresión en pacientes menores de 65 años. En pacientes con niveles más bajos de IPT, IMC < 25 kg/m² o aquellos con una PRP-Depresión más alta, el tratamiento con metformina tuvo un efecto significativo sobre la depresión en comparación con quienes no la tomaban.

MET: Representa el grupo de pacientes que usan metformina. No MET: Representa el grupo de pacientes que no usan metformina. Los análisis incluyen datos de n = 11191 participantes. Línea roja: Indica que cuando la ARR es 0,001, se necesitan 8,270 meses para prevenir 1 caso de depresión entre 1000 pacientes con DM2. Línea azul: Indica que cuando el ARR es 0,002, se necesitan 13,109 meses para prevenir 1 caso de depresión entre 500 pacientes. Línea verde: Indica que cuando el ARR es 0.005, se necesitan 24,112 meses para prevenir 1 caso de depresión entre 200 pacientes. Línea morada: Indica que cuando el ARR es 0,01, se necesitan 38,270 meses para prevenir 1 caso de depresión entre 100 pacientes. MET metformina, reducción absoluta del riesgo ARR.

Estos hallazgos confirman estudios previos que atribuyeron los efectos antidepresivos de la metformina a sus efectos estabilizadores sobre la glucemia y el rendimiento cognitivo. La mejora temprana y sostenida en las puntuaciones de depresión observada en pacientes con trastorno bipolar refractario tratados con metformina respalda aún más la posible eficacia terapéutica de la metformina en el manejo de la salud mental.

Sin embargo, dos estudios clínicos han demostrado que la pioglitazona es superior a la metformina en la reducción de las puntuaciones de la Escala de Depresión de Hamilton, lo que podría estar relacionado con diferentes mecanismos de acción farmacológica, la variación genética y la composición de la microbiota intestinal, y que las comorbilidades y los niveles de resistencia a la insulina también influyen en la eficacia.

Los hallazgos son coherentes con un importante estudio de cohorte y un estudio nacional danés, lo que respalda aún más la idea de que la metformina puede tener múltiples efectos sobre los síntomas depresivos. Sin embargo, no se halló una relación entre la metformina y la ansiedad.

A pesar de las limitaciones de este estudio en términos de potencia estadística, los resultados sugieren que la asociación entre la metformina y la depresión fue más pronunciada en mujeres, personas menores de 65 años, personas con mejor situación económica, un IMC <25 kg/m² o puntuaciones de riesgo genético más altas para depresión. Estos resultados coinciden con un estudio de cohorte de veteranos varones de Estados Unidos, que mostró efectos diferenciales de la metformina en pacientes con depresión según diversas características.

Si el efecto antidepresivo de la metformina se relaciona con una mejora del rendimiento cognitivo, los pacientes con mejores condiciones iniciales y menos comorbilidades podrían experimentar diferentes resultados cognitivos, lo que influye en la depresión. La metformina podría mejorar el rendimiento cognitivo en pacientes con trastornos mentales al mejorar la función neuronal y la integridad estructural, a la vez que controla la glucemia, lo que podría aumentar sus efectos antidepresivos. 

Un hallazgo importante fue la identificación de KCNIP4 y BTG3 como genes candidatos para la interacción. KCNIP4 es miembro de la familia de proteínas que interactúan con el canal Kv, se expresan predominantemente en el cerebro y participan en el neurodesarrollo y el crecimiento sináptico. Se ha demostrado que KCNIP4 es un gen prominente en tres trastornos psiquiátricos importantes, como la esquizofrenia, el trastorno bipolar y el trastorno depresivo mayor. El gen KCNIP4 está profundamente involucrado en la actividad cerebral funcional normal y, por lo tanto, se cree que sus polimorfismos suelen estar asociados con trastornos mentales. Además, BTG3, el factor antiproliferación 3 de BTG, está implicado en la neurogénesis.

Los efectos adversos comunes de la metformina son diarrea, náuseas y dolor abdominal. La acidosis láctica, una reacción adversa poco frecuente pero grave, con una tasa de mortalidad cercana al 50 %, es más probable en presencia de otros factores de riesgo. El análisis de T-B proporcionó información valiosa sobre la evaluación riesgo-beneficio de la metformina en personas con diabetes. Este estudio demostró que la adherencia al tratamiento con metformina durante 8,270 meses previno 1 caso de depresión por cada 1000 pacientes, especialmente en aquellos con predisposición a trastornos psiquiátricos.

Debido a la heterogeneidad del estado de salud y la incertidumbre de los posibles daños en los adultos mayores, es crucial un enfoque personalizado del tratamiento con metformina que tenga en cuenta las preferencias individuales y el criterio clínico. Específicamente, en pacientes con trastornos mentales comórbidos, mujeres con un IMC más bajo, mejor situación económica y mayor susceptibilidad genética a la depresión.

Los médicos también deben evaluar la disposición de los pacientes a tomar metformina a largo plazo y su adherencia al régimen de tratamiento, ya que los efectos secundarios, la tolerancia, el estilo de vida y la percepción personal pueden afectar la adherencia. La monitorización regular del control glucémico y el bienestar psicológico es esencial para ajustar el régimen de tratamiento en función de la respuesta del paciente y los problemas emergentes.

En conclusión, se observó que los pacientes con DM2 con mejores condiciones basales y físicas experimentaron una reducción significativa en el riesgo de depresión tras el tratamiento con metformina. Análisis adicionales de GWEIS identificaron varios genes candidatos asociados con la depresión, lo que ofrece nueva evidencia para comprender la genética de los trastornos mentales.

En pacientes con DM2 con una esperanza de vida superior a 8,270 meses, el uso prolongado de metformina ayuda a mantener una salud mental estable y proporciona una valiosa referencia para el desarrollo de estrategias de tratamiento a largo plazo.

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