| Introducción |
La melatonina es una hormona natural sintetizada por la glándula pineal. Las formas sintéticas se utilizan ampliamente en medicina pediátrica para tratar los trastornos del sueño, debido a su perfil de seguridad y sus mínimos efectos secundarios.
La función principal de la melatonina es la regulación del sueño y del ritmo circadiano. La literatura sobre su uso en pediatría generalmente se centra en el síndrome de la fase de sueño retrasada (SFSR) y el insomnio al inicio del sueño, especialmente en trastornos neurológicos, como el trastorno del espectro autista (TEA), el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y la epilepsia.
| Farmacología de la melatonina en niños |
La melatonina (5-metoxi-N-acetiltriptamina) es una hormona endógena secretada por la glándula pineal, sintetizada mediante N-acetilación y O-metilación de la serotonina. Su síntesis y secreción está controlada por el hipotálamo, que se activa por factores externos, como la oscuridad.
Siguiendo el ritmo circadiano, los niveles de melatonina generalmente aumentan al inicio del sueño y disminuyen al final. La melatonina utiliza dos receptores acoplados a proteína G (RAPG), MT1 y MT2, que se encuentran en diversas áreas del cerebro humano, como el núcleo supraquiasmático (NSQ), el cerebelo, el tálamo, el hipocampo y la corteza.
La unión de la melatonina a los receptores MT1 promueve el inicio del sueño, al inhibir la activación del NSQ; la unión de los receptores MT2 modifica la sincronización del sistema circadiano. Estos receptores se regulan de forma diferente según las concentraciones fisiológicas y suprafisiológicas de melatonina.
La introducción de fuentes exógenas aumentará la concentración sanguínea de melatonina, alterando la sensibilidad de los receptores a la misma. Otros órganos, como la retina, las plaquetas y el tracto gastrointestinal, también pueden sintetizar y secretar esta hormona.
La producción pineal de melatonina puede suprimirse de forma aguda y completa con la exposición a la luz, incluso a la luz ambiental. Los antagonistas selectivos β1-adrenérgicos (atenolol, metoprolol), el etanol y los antiinflamatorios no esteroideos también pueden reducir los niveles plasmáticos de melatonina.
La luz es detectada por los fotorreceptores retinianos y transmitida a través de la glándula pineal, donde se secreta melatonina a la sangre. La regulación se realiza principalmente a través de receptores adrenérgicos α1 y β1, que afectan la actividad de la aralquilamina N-acetiltransferasa (AANAT), la triptófano hidroxilasa (TPH) y la hidroxiindol-O-metiltransferasa (HIOMT).
Los bebés comienzan a producir melatonina endógena alrededor de los 3 meses de edad. Si el niño es amamantado, es posible que presente niveles más elevados de melatonina proveniente de la leche materna. Los neonatos nacidos antes de las 34 semanas de gestación tienen concentraciones plasmáticas de melatonina más bajas.
En la infancia, los niveles de melatonina generalmente aumentan hasta la pubertad, al inicio del sueño, y luego comienzan a disminuir con la edad. Por lo general, los niños tienen niveles más altos de producción de melatonina que los adultos.
Asociación más fuerte del AUC de 12 h de la melatonina circulante en función de la etapa puberal (A) que en función de la edad cronológica (B).
| Uso común de la melatonina en los trastornos del sueño en niños |
La melatonina exógena se ha convertido en una intervención fundamental para el tratamiento de los trastornos del ritmo circadiano del sueño en pacientes pediátricos y adolescentes.
Sus principales aplicaciones incluyen el insomnio al inicio del sueño y el síndrome de la fase de sueño retrasada (SFSR). La suplementación con melatonina ha demostrado su eficacia para adelantar el tiempo de inicio del sueño (TIS) y el inicio de la melatonina con luz tenue (DLMO, por sus siglas en inglés), así como para disminuir la latencia del inicio del sueño (LIS) en pacientes pediátricos con insomnio al inicio del sueño.
La suplementación con melatonina es prometedora para abordar los problemas del sueño asociados con los trastornos del desarrollo neurológico. El trastorno del espectro autista (TEA) frecuentemente acompaña a los trastornos del sueño en el 50 % al 75 % de los casos.
La evidencia sobre el impacto de la melatonina en el TDAH es algo contradictoria. Si bien algunos estudios no demuestran una gran diferencia entre el grupo tratado con melatonina y el placebo, múltiples investigaciones sugieren el potencial de su uso para adelantar el inicio del sueño en estos niños. También se ha observado que en niños con TDAH, el pico de melatonina suele retrasarse 2 horas, por lo que también podría ayudar a cambiar el horario de inicio del sueño.
Dado que la melatonina se utiliza para mejorar la hora de inicio del sueño y prolongar su duración, podría desempeñar un papel en el tratamiento de las parasomnias infantiles, como los terrores nocturnos y el sonambulismo.
En adultos, también se considera un posible tratamiento para las parasomnias, como las de movimiento ocular no rápido (NREM, por sus siglas en inglés). Recientemente, las Guías de la Academia Americana de Medicina del Sueño (AAMS) para el trastorno de conducta REM (RBD, por sus siglas en inglés) han recomendado el uso de melatonina de liberación inmediata como tratamiento de segunda línea para el RBD aislado y secundario.
| Otras posibles indicaciones |
Si bien la melatonina sintética se clasifica como un suplemento dietético y carece de aprobación para usos específicos, se han desarrollado agonistas del receptor de melatonina aprobados por la FDA, como el ramelteón y el tasimelteón, para el insomnio.
Los estudios muestran resultados prometedores en el tratamiento de la migraña, pero existen datos limitados sobre su uso en niños y adolescentes.
En la dermatitis atópica, investigaciones recientes han explorado los posibles beneficios de la suplementación con melatonina en niños y adolescentes, arrojando luz sobre su papel en la reducción de la gravedad de la enfermedad y la mejora de la calidad del sueño. La melatonina parece ejercer sus efectos al influir potencialmente en las células B responsables de la producción de anticuerpos IgE, reduciendo su actividad. Además, podría afectar la liberación de citocinas específicas. Estos resultados sugieren que la suplementación con melatonina podría ser beneficiosa para el tratamiento de la dermatitis atópica en niños y mejorar su sueño.
También puede servir como mecanismo protector contra la oxidación y la muerte celular en los gametos humanos. Incluso puede mejorar la calidad de los embriones, lo que podría ser útil en fertilidad; sin embargo, la literatura es limitada. La naturaleza cíclica de la producción de melatonina contribuye a mejorar la implantación. Esto indicaría que la melatonina tiene el potencial de disminuir el riesgo de fracaso en la concepción y abortos espontáneos.
El rol de la melatonina en los ritmos circadianos es importante para el desarrollo neurológico, incluyendo el estado de ánimo, el comportamiento, el desarrollo y el intelecto. Además, puede estar involucrada en la presión arterial, la regulación cardiovascular autónoma, la regulación del sistema inmunitario y otras funciones fisiológicas. Estas propiedades antioxidantes también protegen el tracto gastrointestinal de las úlceras al reducir la secreción de ácido clorhídrico y los efectos oxidativos de los ácidos biliares en el epitelio.
La melatonina puede aumentar la masa ósea al estimular la proliferación de células óseas y la síntesis de colágeno tipo I, a la vez que inhibe la resorción ósea. Además, se han demostrado sus efectos sobre la reproducción y la maduración sexual al regular negativamente la expresión del gen GnRH en un patrón cíclico.
En el contexto perioperatorio, la melatonina se ha evaluado como tratamiento para la ansiedad preoperatoria y posoperatoria, con un efecto similar al de las benzodiazepinas. Aún no existen estudios para esta indicación en la población pediátrica.
| Dosificación |
Antes de considerar la suplementación con melatonina, los médicos siempre deben hablar sobre una higiene del sueño adecuada. La melatonina se comercializa en comprimidos orales, líquido oral, gomitas masticables blandas, cápsulas, té, y spray oral.
Atraviesa la barrera hematoencefálica y la placenta. La semivida media tras la administración oral para liberación inmediata es de ~ 45 minutos. El tiempo para alcanzar la concentración máxima tras la administración oral es de 50 minutos, con un rango de 15 a 210 minutos. Con la administración intravenosa, la semivida es de aproximadamente 28 minutos. La excreción del metabolito primario se completa en las 12 horas siguientes a una dosis única de un producto de liberación prolongada.
La dosis óptima de melatonina exógena en pediatría debe adaptarse a las necesidades específicas de cada niño, su edad y la indicación que se esté tratando. La dosis propuesta para niños sanos es de 0,5 a 5 mg, aproximadamente 30 minutos a 1 hora antes de acostarse. Las dosis de gomitas suelen variar de 0,5 mg a 1 mg, sugeridas para niños ≥ dos años o más, con 1 o 2 gomitas por dosis. La dosis de melatonina líquida y en comprimidos también varía según la edad: para niños de 3 a 5 años se sugiere no exceder 1 mg; para niños de 6 a 12 años se sugiere una dosis de 2 mg, y los mayores de 12 años pueden tomar 3 mg.
Existen diferentes perspectivas sobre la dosificación de melatonina debido a evidencia limitada. Aunque la recomendación es débil, la guía de práctica de la AAMS sugiere que los profesionales traten a niños y adolescentes con SFSR (sin comorbilidades) con melatonina en lugar de ningún tratamiento. Para pacientes con DSPS y comorbilidades psiquiátricas, la AASM sugirió administrar melatonina de liberación rápida en dosis de 3 a 5 mg, tomada entre las 18:00 y las 19:00 h durante 4 semanas.
| Efectos adversos e intoxicación |
No se han reportado efectos adversos graves de la melatonina, pero se recomienda precaución con su administración en niños y adolescentes. Los efectos adversos más comunes son pesadillas, sueños vívidos y sedación extrema.
Niveles supraterapéuticos de melatonina pueden provocar dificultad para conciliar el sueño al día siguiente, un buen inicio del sueño que dura unas pocas horas y posterior incapacidad para volver a dormir. En general, existen pocos estudios sobre efectos adversos a largo plazo en poblaciones pediátricas y adolescentes.
La melatonina puede estar involucrada en el desarrollo fetal temprano, lo cual puede tener efectos directos en la placenta, el desarrollo neuronal y posiblemente un rol en el establecimiento de ritmos diurnos y la sincronización del reloj biológico fetal. La melatonina materna también atraviesa la placenta y puede influir en el desarrollo fetal.
| Discusión y conclusiones |
En los últimos 10 años, la investigación sobre melatonina exógena continúa demostrando su valor en el manejo de los trastornos del ritmo circadiano del sueño en poblaciones pediátricas. El uso de melatonina mejora la latencia del inicio del sueño y el tiempo total de sueño en diversas poblaciones y en niños con ciertas comorbilidades.
Tras la aplicación de intervenciones conductuales relacionadas con actividades que pueden afectar el sueño, la educación sobre la higiene del sueño y la eliminación de la luz ambiental cerca de la hora de acostarse, se puede introducir melatonina para favorecer su regulación natural en el cuerpo.
La melatonina tiene potencial para diversas áreas de la medicina, como la fertilidad, las enfermedades inflamatorias y el manejo de la migraña. También puede inducir efectos secundarios relativamente benignos en el 1-10 % de los usuarios (mareos, diarrea, vómitos, dolor abdominal, constipación, artralgias, dolor de espalda, infecciones respiratorias e infecciones del tracto urinario).
Las madres lactantes deben tener cuidado al tomar melatonina exógena, ya que puede pasar a la leche. Cuando se usa de forma adecuada y segura, con las precauciones necesarias, al igual que con otros fármacos, la melatonina exógena puede ser una herramienta útil para el cuidador pediátrico actual.