Uso de clesrovimab para prevenir enfermedad por virus sincicial respiratorio

Entre los lactantes menores de 1 año de edad, el virus sincicial respiratorio (VSR) causa aproximadamente 12,9 millones de infecciones de las vías respiratorias inferiores y alrededor de 2,2 millones de hospitalizaciones al año en todo el mundo. El VSR es una de las principales causas de hospitalización infantil en países de altos ingresos y una causa frecuente de muerte infantil en países de ingresos bajos y medios.

Los lactantes prematuros y aquellos con afecciones médicas subyacentes tienen predisposición a una infección grave por VSR, pero la mayoría de las hospitalizaciones por VSR se producen en lactantes sanos nacidos a término. La carga de la infección grave por VSR es mayor durante los primeros 6 meses.

Clesrovimab es un anticuerpo monoclonal humano contra el VSR. Los autores realizaron el ensayo de fase 2b-3 CLEVER (Eficacia y seguridad de clesrovimab en lactantes) para evaluar la eficacia y la seguridad de una dosis de 105 mg de clesrovimab en lactantes sanos, tanto prematuros como a término, que iniciaban su primera temporada de VSR.

> Diseño del ensayo y participantes

Ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en 22 países. Los participantes fueron lactantes sanos menores de 1 año de edad cronológica, nacidos prematuros tempranos o moderados (edad gestacional: de 29 semanas a 34 semanas y 6 días), prematuros tardíos o a término (edad gestacional ≥35 semanas).

Los lactantes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 2:1 para recibir una inyección intramuscular de 105 mg de clesrovimab o placebo. Realizaron vigilancia de infecciones respiratorias durante la temporada 1 de VSR (hasta el día 180 posterior a la inyección) y la temporada 2 (del día 365 al 515 en los lactantes a quienes se les dio seguimiento hasta el día 515).

> Criterios de valoración y eventos adversos

El criterio de valoración principal de eficacia fue la infección respiratoria baja asociada al VSR que requirió atención médica (hospitalización o ambulatoria) e incluyó al menos un indicador de infección respiratoria baja o un indicador de gravedad de la enfermedad desde el día 1 hasta el día 150 después de la inyección.

La definición de caso utilizada para el criterio de valoración principal requería la confirmación de la infección por VSR mediante la prueba de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR), a partir de una muestra obtenida dentro de los 7 días previos o 12 días posteriores al inicio o empeoramiento de los síntomas, junto con tos o dificultad respiratoria y al menos uno de los siguientes indicadores de infección o gravedad de la enfermedad de las vías respiratorias inferiores: sibilancias, retracciones de la pared torácica, estertores o crepitantes,  hipoxemia, taquipnea o deshidratación causada por síntomas respiratorios.

> Participantes

Un total de 2412 lactantes recibieron clesrovimab y 1202 lactantes recibieron placebo. En los análisis de eficacia primaria se incluyeron 2398 lactantes (99 %) en el grupo de clesrovimab y 1201 lactantes (99,2 %) en el grupo de placebo.

La mediana de edad al momento de la inclusión fue de 3,1 meses, y la mayoría de los lactantes (79,9 %) eran menores de 6 meses; el 82,5 % eran prematuros tardíos o a término.

> Eficacia

En los primeros 150 días se diagnosticó infección respiratoria baja asociada al VSR que requirió atención médica en 60 de 2398 lactantes del grupo de clesrovimab y en 74 de 1201 lactantes del grupo de placebo (eficacia: 60,4 %). Durante el mismo periodo se notificaron hospitalizaciones asociadas al VSR en 9 de 2398 lactantes del grupo de clesrovimab y en 28 de 1201 lactantes del grupo de placebo (eficacia: 84,2 %).

En un análisis post hoc de infecciones respiratorias bajas asociadas al VSR que requirieron atención médica y que incluían al menos un indicador de infección respiratoria baja, además de al menos un indicador de gravedad de la enfermedad, desde el día 1 hasta el 150, la estimación de la eficacia fue del 88 %.

La eficacia del clesrovimab aumentó con el incremento de la gravedad de la enfermedad por VSR y persistió durante 180 días. A los 180 días, la eficacia de clesrovimab fue del 91,7 % contra la infección respiratoria baja grave asociada al VSR que requirió atención médica y del 91,2 % contra la hospitalización por infección respiratoria baja asociada al VSR.

El número de lactantes que se necesitarían inmunizar para prevenir un caso de infección por VSR hasta el día 150 osciló entre 15 para la infección respiratoria aguda asociada al VSR y 108 para la infección respiratoria baja grave asociada al VSR que requirió atención médica. 

Hasta el día 150 se notificó hospitalización por infección de las vías respiratorias inferiores de cualquier causa en 60 de 2398 lactantes del grupo de clesrovimab y en 58 de 1201 lactantes del grupo de placebo (eficacia: 49 %). Durante el mismo período, se notificaron casos de hospitalización o ambulatorios por infección de las vías respiratorias inferiores con atención médica en 526 de 2398 lactantes del grupo de clesrovimab y en 296 de 1201 lactantes del grupo de placebo (eficacia de la vacuna: 13,1 %).

En ausencia de profilaxis contra el VSR durante la temporada 2, la incidencia de la enfermedad por VSR fue similar en todos los grupos del ensayo durante esa temporada.

De los puntos temporales evaluados, la concentración sérica máxima de clesrovimab se alcanzó el día 7 y disminuyó con el tiempo. Al día 150 se detectaron anticuerpos antidrogas en 120 de los 2112 lactantes evaluables (5,7 %) del grupo de clesrovimab. No se evaluaron los anticuerpos antidrogas en el grupo placebo.

El porcentaje de lactantes con resultados positivos para anticuerpos antidrogas aumentó con el tiempo (10,6 % a los 240 días, 36 % a los 365 días y 55,3 % a los 515 días). Los anticuerpos antidrogas no afectaron la farmacocinética del clesrovimab ni los títulos de anticuerpos neutralizantes séricos durante el periodo de seguimiento de eficacia. 

Los porcentajes de lactantes con eventos adversos fueron similares en ambos grupos de estudio. El evento adverso local más frecuente fue dolor en el sitio de inyección, y el evento adverso sistémico más común fue la irritabilidad. La mayoría de los eventos adversos fueron de grado 1 o 2. Un bajo porcentaje (≤1,2 %) de lactantes presentó fiebre durante los primeros 5 días.

El porcentaje de lactantes que presentaron eventos adversos de especial interés fue inferior al 0,5 % en cada grupo de ensayo. Todos estos eventos fueron no graves y de grado 1 o 2, excepto un lactante del grupo de clesrovimab que presentó un evento de grado 3 de urticaria el día 9 después de la inyección, que se resolvió después de 4 días.

Un evento adverso de especial interés —anafilaxia o hipersensibilidad (broncoespasmo de grado 2)— ocurrió el día 3 después de la inyección en el grupo de clesrovimab, un evento que el investigador no consideró relacionado con el clesrovimab.

Un evento adverso grave que el investigador consideró relacionado con el clesrovimab o el placebo ocurrió en cada grupo del ensayo. Un lactante que recibió clesrovimab presentó un aumento de la temperatura corporal (máximo, 38°C) durante menos de 11 horas el día 4 después de la inyección, por lo que fue hospitalizado. En el grupo de placebo se diagnosticó leucemia linfoblástica aguda de precursores de células B en un lactante el día 3 después de la inyección.

La incidencia de muerte fue similar en ambos grupos. En el grupo de clesrovimab se registraron muertes en 7 de 2409 lactantes (0,3 %) y en 3 de 1202 lactantes (0,2 %) del grupo placebo. Ninguna de las muertes se consideró relacionada con clesrovimab o placebo ni atribuida al VSR. 

En este ensayo de fase 2b-3, una dosis única de 105 mg de clesrovimab protegió a lactantes sanos, tanto prematuros como a término, contra la enfermedad por VSR leve, moderada o grave. Además, la eficacia estimada contra la hospitalización por infección de las vías respiratorias inferiores de cualquier causa fue del 49 %.

Este hallazgo representa un posible beneficio adicional, ya que la infección de las vías respiratorias inferiores sigue siendo una causa predominante de hospitalización y muerte infantil en todo el mundo. Asimismo, no se observó un aumento en la incidencia ni en la gravedad de la infección por VSR en la segunda temporada de VSR en el grupo de clesrovimab, en comparación con el grupo placebo.

La eficacia aumentó con el incremento de la gravedad de la enfermedad asociada al VSR y fue similar a los 6 meses en comparación con los 5 meses en todos los criterios de valoración. La protección durante 6 meses podría permitir flexibilidad en la dosificación en función del inicio de la temporada del VSR.

La importancia del VSR como copatógeno en la neumonía infantil se ha demostrado con datos obtenidos durante la pandemia de SARS-CoV-2, que indicaron una reducción significativa de las hospitalizaciones por neumonía de cualquier causa y bacteriemia neumocócica asociada a la neumonía cuando se redujo la circulación del VSR. El VSR y el neumococo pueden interactuar a través de varios mecanismos, lo que sugiere que la prevención de la infección por VSR podría reducir aún más la incidencia de infecciones de las vías respiratorias inferiores, más allá del efecto directo sobre la infección por VSR.

Entre los receptores de clesrovimab, se observaron siete infecciones por VSR con una variación de secuencia en el sitio de unión de clesrovimab en la posición 446. Anteriormente, la secuencia G446E se identificó durante pruebas in vitro con una neutralización reducida por el anticuerpo parental contra clesrovimab, RB1, en comparación con una cepa de referencia de laboratorio. Sin embargo, las curvas de crecimiento viral sugirieron una menor aptitud viral. Este coste para la aptitud sugiere que estos virus tienen pocas probabilidades de presentar una mayor ventaja en la cinética de crecimiento sobre las cepas naturales in vivo o de volverse dominantes con el uso generalizado de clesrovimab.

Se observó un bajo nivel de anticuerpos antidrogas durante el periodo de eficacia primaria, sin un efecto aparente sobre la farmacocinética, los anticuerpos neutralizantes séricos ni la seguridad. No se observaron eventos adversos asociados con anticuerpos antidrogas, como reacciones de hipersensibilidad graves, incluyendo anafilaxia y reacciones cutáneas de hipersensibilidad graves.

En general, el perfil de eventos adversos de clesrovimab fue similar al del placebo, siendo los eventos adversos más comunes afecciones observadas frecuentemente en lactantes del grupo de edad del ensayo. Sin embargo, es posible que los eventos adversos graves, aunque poco frecuentes, no se detecten en un ensayo de este tamaño.

Estos hallazgos demuestran que el clesrovimab, administrado en una dosis única de 105 mg antes o durante la primera temporada del VSR, brindó protección contra la enfermedad leve, moderada y grave por VSR en lactantes sanos, tanto prematuros como a término.