Uropatógenos e piúria em crianças com bexiga neurogênica

As crianças com bexiga neurogênica que requerem um cateterismo limpo intermitente (CIC – clean intermitente catheterization) com frequência possuem bacteriúria. A análise de urina de rotina frequentemente se usa no centro de atendimento para diagnosticar uma infecção do trato urinário (ITU).

Em uma população pediátrica geral, os uropatógenos específicos (por exemplo, espécies de enterococcus, de klebsiella e pseudomonas aeruginosa) teriam menos probabilidade de estar associados com piuria do que Escherichia coli. No entanto, as crianças com bexigas neurogênicas que requerem CIC frequentemente possuem inflamação uretral, que pode confundir a associação entre piuria e uropatógenos. Por esta razão, Catherine S. e colaboradores (2018), tiveram como objetivo determinar se a presença de piuria se associa com uropatógenos específicos em crianças com bexiga neurogênica.

Obtiveram-se os resultados de análises de urina e urocultivos dos registros médicos eletrônicos entre 1 de janeiro de 2008 e 31 de dezembro de 2014, para pacientes ≤18 anos de idade com bexigas neurogênicas em uma instituição.

Foram identificados a bexiga neurogênicas mediante ao uso dos seguintes códigos da classificação internacional de Doenças, Novena (CIE-9): bexiga neurogênica (CID-9 596,54), espinha bífida (CID-9 741), paraplegia (CID-9 344,1) ou tetraplegia (CID-9 344).

Logo realizou-se uma revisão manual dos registros médicos eletrônicos para garantir que os pacientes realizem CIC ativamente durante o período de estudo.

Os autores incluíram 2.420 cultivos nesta análise. Encontraram que 1.651 pacientes tiveram um crescimento ≥ 100.000 UFC/mL, 965 um crescimento bacteriano entre 10.000 e 100.000 CFU/mL, e 42 um crescimento ≥ 10.000 CFU/mL. A coorte teria uma idade média de 11,2 (± 4,5) anos, incluiu 61% de meninas, e eram em sua maioria brancas (72%). As etiologias mais frequentes de bexiga neurogênica incluíram mielomeningocele (35%), mal formação anorretal (11%) e mal formação cloacal (8%).

O uropatógenos isolado com mais frequência foi E. coli (37%), seguido das espécies Enterococcus (14%) e Klebsiella (11%).

Os 38% restantes incluiu espécies de Acinetobacter, Aerococcus, Citrobacter, Sthapylococcus, Corynebacterium, Enterobacter, Globicatella, Morganella, Pantoea, Proteus, Providencia, Pseudomonas, Rothia, Serratia e Streptococcus. 

Não houve diferenças na ingestão, raça ou etiologia da bexiga neurogênica entre aqueles com e sem piuria, embora tenha havido uma proporção maior de meninas entre os pacientes sem piuria. Houve também uma alta proporção de pacientes com mitrofanoff e RVU no grupo com piuria em comparação ao grupo sem piuria, mas não houve diferença na proporção de pacientes com hidronefrose.

Para o modelo que incluiu culturas com crescimento ≥10.000 UFC/ml, o sexo masculino, a presença de mitrofanoff e a presença de RVU foram associados à piuria. O crescimento de espécies de Enterococcus, bem como outras causas de bexiga neurogênica, foram associados à diminuição das chances de piuria; nenhum uropatógenos foi associado a um aumento na probabilidade de piuria.

No modelo que incluiu apenas culturas com ≥ 100.000 UFC/ml, sexo masculino, crescimento de Proteus mirabilis, medula presa, malformação cloacal, presença de mitrofanoff e RVU foram associados ao aumento da probabilidade de piuria.

Para o modelo que incluiu culturas com crescimento ≥10.000 UFC/mL, sexo masculino, malformação cloacal, presença de mitrofanoff e RVU foram associados à presença de esterase leucocitária, enquanto a presença de lesão medular espinhal foi associada a probabilidades diminuídas de esterase leucocitária.

O crescimento de P. mirabilis foi associado ao aumento das chances, enquanto o crescimento das espécies de Enterococcus foi associado à diminuição das chances de esterase leucocitária. Padrões semelhantes foram observados para o modelo que incluiu ≥100.000 UFC/ml, com a exceção de que a lesão medular não foi associada ao aumento da probabilidade de esterase leucocitária.

Um total de 2.779 culturas foram excluídas da análise porque não foram submetidas ao exame de urina no momento da cultura. Um total de 244 culturas não foram incluídas no modelo para o resultado de piuria porque não tiveram microscopia de urina realizada em conjunto com uma tira reagente.

Crianças com espécies de Enterococcus e Enterobacter em sua cultura que tinham 100.000 UFC/mL como ponto de corte para definir um resultado de cultura positivo tinham maior probabilidade de não realizar um exame de microscopia de urina do que crianças com E. coli.

Nas crianças que requerem CIC por bexiga neurogênica, crescimento das espécies de Enterococcus em cultivo de urina se associou com menores probabilidade tanto de piuria microscópica como de esterase leucocitária.

Pelo contrário, o crescimento de P. mirabilis foi associado com uma maior probabilidade de piuria e esterase leucocitária. Também foi encontrada que certas etiologias de bexiga neurogênica, como as mal formações cloacais, se associaram com maiores probabilidades de piuria (na presença de bacteriúria) em comparação com a bexiga neurogênica devido a mielomeningocele.

Além disso, a presença tanto de um mitrofanoff como de um RVU se associou com um aumento das probabilidades tanto de piuria como de esterase leucocitária, enquanto a presença de hidronefrose não teve um impacto significativo no risco de nenhum destes resultados.

As crianças com bexiga neurogênica que requerem CIC, frequentemente possuem bacteriúria. Os resultados das análises de urina de rotina se utilizam com frequências para determinar se os antibióticos empíricos são adequados antes de que se disponha de resultados de cultivo de urina.

Embora o início oportuno dos antibióticos possa prevenir a progressão da infecção e diminua o risco de cicatrizes renais, agentes antimicrobianos não necessários contribuem para a aparição da resistência bacteriana.

A falta de esterase ou piuria leucocitária pode não ser útil para decidir que amostras de urina cultivar.

Na ausência de biomarcadores de infecção mais precisos para ajudar a seleção de antibióticos, é necessário compreender as limitações da análise de urina de rotina para prever os uropatógenos específicos.

Devido as provas de detecção, como a tira reativa de urina, pode-se usar para determinar se realiza um cultivo, é importante levar em conta de que a falta de esterase ou piuria leucocitária pode não ser útil para decidir que amostras de urina cultivar.

A presença de piuria em uma população geral de pediatria em combinação com sinais e sintomas clínicos, é altamente sugestivo de ITU. No entanto, a piuria ocorre com frequência em crianças com bexiga neurogênica. Os autores das guias da Sociedade de Doenças Infecciosas da América para o diagnóstico da ITU associada a um cateter não considera que a piuria seja diagnosticada de ITU em pacientes que requerem CIC.

A presença de piuria nesta população é multifatorial; a inflamação crônica pode ser o resultado de um cateterismo frequente também a partir de mudanças no epitélio geniturinário subjacente. No entanto, nesta coorte, somente a presença de malformação cloacal se associou com piuria, o que sugere que esta condição tenha uma resposta mais robusta a bacteriúria.

A extrofia da bexiga também tem uma razão de probabilidade e intervalo de confiança (IC) elevados cerca da significação estadística. No entanto, houve relativamente poucos cultivos de pacientes com extrofia vesical nesta corte, o que sugere uma provável associação entre a extrofia vesical e a piuria que é possível que não houvera potência suficiente para detectar nesta coorte.

Os estudos de biópsia de pacientes com extrofia vesical revelaram a presença de inflamação crônica no urotélio já presente no momento do fechamento primário.

A fisiopatologia subjacente a associação de piuria com mal formações cloacais ainda não fora elucidada. Dado que o urotélio possui um papel crítico no controle neuronal da bexiga, uma etiologia neuroimunológica pode explicar a associação entre piuria e mal formações cloacais porque os defeitos na diferenciação epitelial têm sido implicados na patogênese das mal formações cloacais.

Independentemente da etiologia da bexiga neurogênica, a inflamação crônica em crianças dependentes de CIC provavelmente confunde a utilidade da piuria na previsão de um resultado positivo de urocultura ou de um uropatógenos específico.

Apesar disso, a bacteriúria enterocócica permanece associada a uma diminuição do risco de piuria em comparação com a E. coli, ao mesmo tempo que controla a etiologia da bexiga neurogênica. Além da associação entre etiologias específicas de bexiga neurogênica e piuria, existe uma associação entre o sexo da criança e a piuria. Existem várias explicações possíveis para esta descoberta.

Olson et al demonstraram que camundongos machos são mais propensos a desenvolver inflamação crônica e bacteriúria persistente após ITU em comparação com camundongos fêmeas, uma associação que pode ser mediada pela exposição a andrógenos. Além disso, existem diversas etiologias específicas de bexiga neurogênica que estão presentes apenas em meninos (por exemplo, válvulas uretrais posteriores) ou têm predominância masculina (por exemplo, síndrome de Eagle-Barrett).

No entanto, o número de pacientes nesta coorte com estas condições foi relativamente pequeno e é improvável que tenha causado este efeito. Além disso, nenhum autor de relatórios anteriores identificou associações dessas síndromes com piuria.

Os marcadores atuais de ITU evidenciados na análise de urina e a microscópica de urina são insuficientes para prever a bacteriúria nesta população.

Embora a associação entre o sexo masculino e a piuria pode ser devido a exposição a andrógenos, é possível que outros mediadores não identificados contribuam a este achado. A presença de um mitrofanoff e RVU, mas não hidronefrose, também se associa com maiores probabilidade de piuria e esterase leucocitária.

A associação entre mitrofanoff e a piuria provavelmente se explica pela inflamação crônica associada com o cateterismo através de um conduto sem urotélio.

A associação entre RVU e piuria é potencialmente mediada por uma resposta inflamatória do rim a infecções anteriores; Exames com ácido dimercaptosuccínico revelam alterações inflamatórias no rim até 6 semanas após ITU em crianças com RVU.13 Embora haja um componente inflamatório associado à presença de mitrofanoff e RVU, esse não foi o caso da hidronefrose (geralmente não processo inflamatório) que explica a falta de associação com piuria que encontraram.

Os autores optaram por não adicionar o aumento da bexiga aos modelos deste trabalho porque a maioria das crianças com um conduto cateterizável (por exemplo, Mitrofanoff) também sofre aumento da bexiga e, portanto, ao incluir tanto o mitrofanoff quanto o aumento da bexiga introduzem colinearidade no modelo.

Os resultados revelaram que o crescimento de espécies de Enterococcus na cultura de urina está associado a uma diminuição do risco de piuria e de esterase leucocitária. No entanto, estes dados provavelmente representam uma subestimação da associação com piuria.

Um número desproporcional de culturas com crescimento de espécies de Enterococcus não apresentou microscopia de urina por falta de esterases e/ou nitritos leucocitários e, portanto, não foram incluídas no modelo de regressão para o desfecho piuria.

Na verdade, nesta coorte, 255 dos 375 pacientes (68%) que não apresentavam esterase leucocitária no exame de urina e que realizaram microscopia de urina também não apresentavam piuria, sugerindo que a maioria das culturas excluídas devido à falta de microscopia de urina provavelmente também não atendem aos critérios para piuria.

Apesar desta possível subestimação, a associação entre espécies de Enterococcus e a ausência de piuria está presente na coorte dos pesquisadores, um achado consistente com informes prévios na população pediátrica geral.

Os autores de um relatório anterior que investigou a associação com piuria e uropatógenos em pacientes dependentes de cateter descobriram que a associação entre piuria e ITU é mais forte para bacilos gram-negativos em comparação com cocos gram-positivos (ou seja, Enterococcus). Essa relação não foi totalmente examinada em crianças com bexiga neurogênica.

A razão por trás da associação negativa entre espécies de Enterococcus e piuria não é clara. Os neutrófilos desempenham um papel crítico no controle das infecções por Enterococcus faecalis. Modelos de cateterismo em camundongos revelaram um aumento significativo de neutrófilos na urina após a inoculação com E. faecalis, sugerindo que a diminuição do recrutamento de neutrófilos não é o mecanismo.

A falta de concordância entre a fisiopatologia conhecida das infecções enterocócicas e os achados dos autores sugeriu aspectos adicionais relevantes para a ITU por Enterococcus nesta população que não foram identificados.