Umbral de tratamiento de la hipoglucemia neonatal

La hipoglucemia es el problema metabólico más común en recién nacidos y puede conducir a una lesión cerebral persistente.^1,2 Debido a que la hipoglucemia neonatal a menudo es asintomática, hasta el 30% de todos los recién nacidos son monitoreados rutinariamente para hipoglucemia durante 12 a 36 horas después del nacimiento cuando se siguen las pautas actuales.^3-6

Sin embargo, no existe consenso sobre el umbral de concentración de glucosa a la que se debe iniciar el tratamiento de la hipoglucemia neonatal asintomática.^1,7,8

En base a la opinión de expertos, se desarrolló el concepto de los umbrales operativos que consideraba que las concentraciones de glucosa entre 36 mg por decilitro (2.0 mmol por litro) y 47 mg por decilitro (2.6 mmol por litro) eran aceptables para cortos períodos de tiempo.^9-12

Hasta la fecha, los estudios sobre resultados de desarrollo después de la hipoglucemia neonatal fueron observacionales, comparando recién nacidos que tuvieron hipoglucemia con recién nacidos que no tuvieron hipoglucemia, y mostraron resultados contradictorios.^1,8,13-20

En ausencia de evidencia sólida, los protocolos de detección y tratamiento difieren considerablemente entre los hospitales.^21,22 Puede ocurrir tanto sobre tratamiento como sub tratamiento, con efectos negativos sobre la salud de los recién nacidos, la relación madre-hijo en ciernes y sobre los costos de atención médica.²³ Desde la década de 1990, los expertos han pedido ensayos bien diseñados para determinar las estrategias de tratamiento apropiadas.^{8,11,12,23-25}

Ahora los autores reportan los resultados de un estudio aleatorizado que comparó dos valores umbral aceptados de glucosa (aún no respaldados por evidencia) para el tratamiento de la hipoglucemia moderada asintomática (definida como concentraciones de glucosa en plasma de 36 a 46 mg por decilitro [2.0 a 2.5 mmol por litro]) en cuatro subgrupos de alto riesgo que por otra parte son recién nacidos sanos.

> Diseño del ensayo y supervisión

El ensayo HypoEXIT (Hipoglucemia-Monitoreo expectante versus tratamiento intensivo) fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, controlado, de no inferioridad. El protocolo de prueba está disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org.

El ensayo se registró prospectivamente, como se describe en el protocolo. La junta de revisión institucional en el Academic Medical Center, Amsterdam, y el comité de ética médica en cada institución participante revisaron y aprobaron el estudio. El ensayo se realizó de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki. Los padres de los niños inscritos dieron su consentimiento informado por escrito.

El grupo directivo del estudio diseñó el ensayo. Los colaboradores locales fueron responsables de la inclusión del paciente, la recopilación de datos y el registro. Nueve de los autores analizaron los datos y prepararon el manuscrito.

Todos los autores revisaron el manuscrito y confirmaron la precisión e integridad de los datos y el análisis y la fidelidad de la prueba al protocolo y tomaron la decisión de enviar el documento para su publicación. Debido a que este fue un ensayo financiado con fondos públicos, no hay acuerdos relacionados con la confidencialidad de los datos entre el patrocinador y los autores o instituciones involucradas en el ensayo.

> Participantes

Desde octubre de 2007 hasta abril de 2011, fueron elegibles para su inclusión en el ensayo los recién nacidos en 17 hospitales académicos o docentes si nacieron de 35 semanas o más de gestación, tuvieron un peso de nacimiento de 2000g o más, y tenían indicación de detección de rutina de hipoglucemia.

Los participantes eran recién nacidos en cuatro subgrupos en alto riesgo de hipoglucemia: lactantes prematuros tardíos (edad gestacional de 35 a 37 semanas), recién nacidos que eran pequeños (por debajo del percentil 10) o grandes (por encima del percentil 90) para edad gestacional e hijos de madres con diabetes.

Los participantes fueron por otro lado recién nacidos sanos sin hipoglucemia grave inicial (definida como concentraciones de glucosa en plasma ≤35 mg por decilitro [1.9 mmol por litro]).  

> Aleatorización y estrategias de tratamiento

Compararon dos valores umbral para el tratamiento de la hipoglucemia neonatal. Los recién nacidos que presentaron hipoglucemia moderada asintomática entre 3 y 24 horas después del nacimiento fueron asignados al azar en una proporción 1:1 (con el uso de la aleatorización de bloques basada en la Web) para recibir tratamiento cuando la concentración de glucosa fuera inferior a 36 mg por decilitro (grupo de umbral inferior) o recibir tratamiento cuando la concentración de glucosa fue inferior a 47 mg por decilitro (grupo de umbral tradicional); los participantes fueron estratificados según centro de estudio y subgrupo de alto riesgo pre especificado.

En el grupo de umbral inferior, el objetivo era mantener la concentración de glucosa de los bebés en 36 mg por decilitro o más. En el grupo de umbral tradicional, el objetivo era alcanzar una concentración de glucosa de 47 mg por decilitro o más y luego mantener ese nivel.

Si la concentración de glucosa de un bebé cayó por debajo del umbral pre especificado, se fue aumentando la ingesta de carbohidratos en 1 a 2 mg por kilogramo de peso corporal por minuto. La concentración de glucosa se verificó 1 hora después de cada aumento y, si fuera necesario, la ingesta de carbohidratos del bebé era más ajustada.

Las intervenciones de tratamiento, que fueron similares en los dos grupos, fueron alimentación oral suplementaria, alimentación por sonda o administración intravenosa de glucosa. Para reflejar la práctica clínica diaria, estas decisiones de manejo no se basaron en una sola medición de glucosa pero se adaptaron al curso de las concentraciones de glucosa y a la condición clínica del recién nacido individual.

> Resultado primario

El resultado primario fue el desarrollo psicomotor a los 18 meses, medido por las Escalas Bayley de Desarrollo de Bebés y Niños pequeños, tercera edición, versión holandesa (Bayley-III-NL).

En este ensayo, utilizaron los puntajes Bayley-III-NL para medir el desarrollo cognitivo y motor; los puntajes varían de 50 a 150 (media [± DE], 100 ± 15), con puntuaciones más altas que indican desarrollo más avanzado y 7.5 puntos (la mitad DE) que representa una diferencia clínicamente importante.^26,27 Para los recién nacidos prematuros, la edad se corrigió por prematuridad. Los examinadores que administraron el Bayley-III-NL desconocían asignaciones de tratamiento.

El ensayo fue diseñado como un ensayo de no inferioridad para determinar si - dentro de la variabilidad estadística - el desarrollo psicomotor fue inferior a 7,5 puntos (la mitad la desviación estándar de 15 para la normativa media en Bayley-III-NL) después del tratamiento de acuerdo con una estrategia de manejo basada en un umbral inferior (el tratamiento comenzó con concentración de glucosa <36 mg por decilitro) que después del tratamiento según una estrategia de umbral tradicional (el tratamiento comenzó a una concentración de glucosa <47 mg por decilitro).

> Resultados secundarios

Los resultados secundarios se relacionaron con la carga, eficacia y el uso de recursos de salud. Los resultados secundarios relacionados con la carga incluyeron el número de mediciones de glucosa; el tratamiento de la hipoglucemia con alimentación oral suplementaria, la alimentación por sonda o glucosa intravenosa; y la duración de la lactancia materna.

Los resultados secundarios relacionados con la eficacia incluyeron las concentraciones de glucosa y los episodios de hipoglucemia después de la aleatorización, y los resultados secundarios relacionados con el uso de los recursos de atención médica incluyeron la duración de la estadía hospitalaria y los costos de atención médica dentro de los 18 meses posteriores a la aleatorización.

> Análisis estadístico

Los tamaños de muestra se calcularon por separado para cada de los cuatro subgrupos pre especificados. Usaron la diferencia absoluta entre los dos grupos en el puntaje Bayley-III-NL (media normativa, 100 ± 15) para estimar el tamaño de la muestra de acuerdo con los principios y métodos de cálculo del tamaño de la muestra para ensayos de no inferioridad.

El margen de no inferioridad se estableció en menos de la mitad de la desviación estándar de 15 para el valor normativo (es decir, −7.5 puntos), lo que refleja un mes de retraso en el desarrollo.²⁶ Estimaron que con 200 recién nacidos en cada uno de los cuatro subgrupos, el estudio tendría 90% de potencia para determinar el umbral de no inferioridad del umbral inferior al umbral tradicional, a un nivel alfa unilateral de 0,025, suponiendo que el 15% de los participantes sería retirado.

Debido a que las decisiones de manejo clínico tuvieron que adaptarse al recién nacido individual, las desviaciones de la estrategia de tratamiento asignadas no podrían clasificarse simplemente como cruces. Esto hizo que el análisis por protocolo sea difícil; de ahí que solo se realizó un análisis por intención de tratar.

Para evaluar si las estrategias de tratamiento en dos grupos fueron sustancialmente diferentes, compararon las concentraciones de glucosa, la frecuencia de episodios de hipoglucemia y las intervenciones de tratamiento en los dos grupos.

Para el resultado primario, consideraron que se demostraría la no inferioridad de la estrategia de umbral inferior con respecto a la estrategia de umbral tradicional si el límite inferior del intervalo de confianza para la diferencia absoluta entre grupos en las puntuaciones observadas de Bayley-III-NL no cruzó el límite pre especificado de −7.5 puntos.

Realizaron la corrección post hoc de Bonferroni para el resultado primario (cognitivo y motor) proporcionando intervalos de confianza del 97,5% en lugar de intervalos de confianza del 95% para dar cuenta de la multiplicidad. Para los resultados secundarios, se proporcionaron intervalos de confianza del 95% no ajustados para las diferencias entre los grupos; por lo tanto no se pueden usar para inferir efectos.

Post hoc, los autores realizaron análisis de sensibilidad para el resultado primario pre especificado después de la imputación múltiple por ecuaciones encadenadas por falta de datos. Los datos presentados son derivados del conjunto de datos imputados.  

> Pacientes y seguimiento

De los 2024 recién nacidos elegibles cuyos padres dieron su consentimiento informado, 722 (35,7%) tuvieron hipoglucemia moderada; de esos, 689 infantes (nacidos de 682 madres) se incluyeron en el ensayo. Las características clínicas fueron similares en los dos grupos. El Bayley-III-NL se administró a 582 de los 689 niños (84,5%).

> Desarrollo psicomotor

Los puntajes de Bayley-III-NL a los 18 meses fueron similares en los grupos de umbral inferior y de umbral tradicional. El límite de inferioridad pre especificado de −7.5 puntos no se cruzó. Después de realizar los análisis de sensibilidad para los datos faltantes, las conclusiones se mantuvieron iguales.

La proporción de niños con puntajes Bayley-III-NL por debajo de -1 o -2 DE fue similar en los dos grupos del ensayo. Los puntajes de Bayley-III-NL no estaban correlacionados con el número o la gravedad de los episodios de hipoglucemia. El análisis de regresión lineal no mostró diferencias entre los centros en el efecto de la asignación del tratamiento en las puntuaciones Bayley-III-NL.

> Resultados secundarios

Se realizaron menos mediciones de glucosa en el grupo de umbral bajo que en el grupo de umbral tradicional (diferencia media de −0.7 mediciones, o 9% menos), y menos recién nacidos en el grupo de umbral bajo recibieron tratamiento para la hipoglucemia.

El número necesario a tratar para salvar a 1 recién nacido de la administración intravenosa de glucosa fue 7, para salvar a 1 recién nacido de la alimentación por sonda fue 12, y para salvar a 1 recién nacido de suplementos de alimentación oral fue de 5.

Después de la aleatorización, ocurrieron episodios de hipoglucemia (glucosa en plasma ≤46 mg por decilitro) en el 57% de los recién nacidos en el grupo de umbral inferior y en el 47% en el grupo de umbral tradicional (diferencia de medias, 10 puntos porcentuales [intervalo de confianza del 95%, 2 a 17]).

Los episodios de hipoglucemia fueron manejados de acuerdo con el protocolo del estudio. Ninguno de los lactantes con hipoglucemia tenía signos o síntomas clínicos de hipoglucemia.

La duración de la estadía hospitalaria de los recién nacidos y de sus madres eran similares en los dos grupos, como fueron los costos de atención médica.

Se informaron eventos adversos graves en dos lactantes en el grupo de umbral inferior; un recién nacido con signos de lesión cerebral hipóxica-isquémica en la resonancia magnética tuvo convulsiones durante la normo glucemia, y un bebé murió de una infección respiratoria severa después del período neonatal.

En el presente ensayo que involucra recién nacidos a las 35 semanas de gestación o más tarde y con un peso de 2000 g o más por otro lado sanos, una estrategia de manejo que usó un umbral de glucosa más bajo para comenzar el tratamiento de la hipoglucemia moderada asintomática no condujo a un peor desarrollo psicomotor a los 18 meses que una estrategia que usaba un umbral tradicional (más alto).

De hecho, permitir concentraciones de glucosa de 36 mg por decilitro o más en las primeras 48 horas después del nacimiento se asoció con resultados de desarrollo que fueron similares a los observados cuando se alcanzaron concentraciones de glucosa de 47 mg por decilitro o más alto.

Además, hubo menos intervenciones de diagnóstico, que incluyen un 9% menos de mediciones de glucosa y menos intervenciones terapéuticas en el grupo de umbral inferior que en el grupo de umbral tradicional. Las duraciones de la estadía hospitalaria de los recién nacidos y de sus madres fueron similares en los dos grupos, al igual que los costos de atención médica.

El ensayo respalda la opinión de expertos anteriores^9-12 y las guías actuales^4-6 que recomiendan un valor umbral de tratamiento de 36 mg por decilitro y proporciona datos adicionales para el desarrollo de guías para el gran grupo de recién nacidos - bebés prematuros tardíos, bebés nacidos pequeños o grandes para la edad gestacional y bebés de madres con diabetes - que tiene una alta incidencia (50%) de hipoglucemia neonatal.²⁸ Antes de que se puedan desarrollar tales guías, se deben abordar varios problemas.

Primero, la discusión de la definición de la hipoglucemia neonatal está en curso y se ha intensificado en los últimos años desde varios estudios de cohorte observacional que comparan los resultados de los recién nacidos con y sin hipoglucemia que han mostrado resultados contradictorios con respecto a la seguridad de usar un umbral de 45 a 47 mg por decilitro (2.5 a 2.6 mmol por litro) para el tratamiento.^1,13-20

Una limitación de los estudios observacionales de cohorte es la falta de control de factores intrínsecos, como la presencia de combustibles alternativos como lactato y cuerpos cetónicos, y otras características de pronóstico que pueden afectar el resultado neurológico.

Además, aunque los estudios observacionales pueden llevar a un umbral de tratamiento identificado retrospectivamente, la práctica clínica exige el manejo de series prospectivas de concentraciones de glucosa que tienen un curso impredecible en el tiempo.

Por lo tanto, un acuerdo sobre la estrategia de tratamiento en lugar de una sola concentración de glucosa parece un enfoque más adecuado para guiar la práctica clínica. Al comparar dos valores umbrales de tratamiento que están actualmente en uso, este ensayo pragmático fue diseñado para identificar la estrategia de manejo superior mientras se controlan otros factores que pueden influir en el desarrollo psicomotor.

Segundo, debido a que la experiencia en hipoglucemia neonatal no puede definirse por un solo valor numérico, y el desarrollo psicomotor a largo plazo depende de múltiples factores, una estrategia de manejo con un valor umbral de 36 mg por decilitro no debe considerarse como seguro en todas las circunstancias.

El tratamiento iniciado con una concentración de glucosa más alta de 47 mg por decilitro evitó que los bebés tuvieran recurrencias frecuentes (≥ 4 episodios después de la aleatorización) y episodios graves de hipoglucemia en este ensayo.

A pesar de que no encontraron que el número de episodios de hipoglucemia afectara el resultado psicomotor, el número de recién nacidos con hipoglucemia recurrente fue demasiado bajo para excluir un efecto con certeza. Por lo tanto, los autores aconsejan que no deberían aceptarse episodios frecuentes de hipoglucemia moderada; en cambio, se deben considerar investigaciones adicionales por causas subyacentes junto con un tratamiento adecuado para la hipoglucemia.

En tercer lugar, aunque la diferencia en los umbrales de intervención de sus estrategias de tratamiento era bastante pequeña, esta diferencia se considera - tanto en la práctica diaria^4-6 como en la literatura^11,12,23 – que es importante.

Con los umbrales de glucosa pre especificados para los grupos de tratamiento (36 mg frente a 47 mg por decilitro), no se esperarían grandes diferencias en las concentraciones de glucosa o episodios hipo glucémicos.

Por lo tanto, los autores piensan que las diferencias observadas reflejan un contraste razonable entre los grupos de tratamiento. Además, creen que desde la perspectiva del paciente, las diferencias en la necesidad de procedimientos dolorosos e invasivos se consideran como clínicamente relevantes.

Finalmente, las conclusiones no deben extrapolarse a la hipoglucemia que persiste después de los primeros 2 días postnatales o en recién nacidos que nacen con menos de 35 semanas de gestación, tienen un peso de nacimiento de menos de 2000 g, o están enfermos.

Estos bebés ya corren un mayor riesgo de un resultado de desarrollo deteriorado, lo que hace que el umbral de tratamiento inferior sea menos deseable. Además, los autores enfatizan la necesidad de un objetivo de concentración de glucosa más alto en los recién nacidos que tienen hipoglucemia persistente debido a trastornos endócrinos o metabólicos.³⁰

El ensayo de los autores tenía ciertas limitaciones. El número originalmente planeado de bebés de madres con diabetes no se alcanzó porque los bebés en este subgrupo fueron menos frecuentes de lo esperado. No se pueden sacar ciertas conclusiones para este subgrupo. El porcentaje general de pérdida de seguimiento de participantes fue del 16%, a pesar de los grandes esfuerzos para rastrear a todos los participantes a los 18 meses.

A pesar de que la cantidad de bebés que completaron el ensayo fue ligeramente inferior a lo planeado en los subgrupos de recién nacidos prematuros tardíos y recién nacidos pequeños para la edad gestacional, los autores creen que las conclusiones para estos subgrupos siguen siendo válidas, porque las diferencias en los resultados psicomotores entre los grupos de manejo eran pequeñas y los intervalos de confianza fueron estrechos.

Para controlar las diferencias en los protocolos de alimentación, los métodos de medición de glucosa y las variaciones desconocidas en la práctica clínica local, estratificaron a los recién nacidos según el hospital. Con este diseño pragmático, los autores creen que su estudio cierra la brecha entre la práctica diaria y un enfoque científico sólido.

El gel de dextrosa se usa cada vez más para tratar la hipoglucemia neonatal; sin embargo, ensayos aleatorios han proporcionado escasa evidencia de su efectividad y hasta ahora no muestran una disminución en la necesidad de glucosa intravenosa ni resultados mejorados del neurodesarrollo.^31-33

En este ensayo, evaluaron dos umbrales de tratamiento de glucosa, utilizando intervenciones de tratamiento similares en los dos grupos de prueba. Los autores consideran improbable que el uso de gel de dextrosa haya afectado los resultados del estudio, porque de acuerdo con el diseño, el gel de dextrosa habría estado disponible para ambos grupos.

Utilizaron la prueba Bayley-III-NL con valores de referencia específicos de la población para niños holandeses para minimizar la sobreestimación o subestimación del neurodesarrollo.³⁴ Es importante tener en cuenta que aunque no encontraron diferencias entre grupos en las puntuaciones de Bayley-III-NL para funcionamiento cognitivo y motor a los 18 meses de edad, esta evaluación se realizó temprano en la vida.

Muchas facetas importantes y sofisticadas de funcionamiento cognitivo y social, como el funcionamiento ejecutivo, la comprensión del lenguaje, el habla y las funciones de integración visual-motora más complejas que pueden ser especialmente importantes después de que un recién nacido ha tenido hipoglucemia, emergen después de la edad en la que los niños en este estudio fueron testeados.

Aunque se ha demostrado que la prueba Bayley-III-NL correlaciona con pruebas de inteligencia en varias edades hasta los 10 años, ^35,36 se requiere un ensayo de seguimiento porque los estudios de resultados de terapias neonatales describieron cambios en el rendimiento cognitivo cuando los niños se vuelven a testear en mayor detalle después de los 18 meses de edad.^1,14,17,37

En este ensayo aleatorizado que involucra recién nacidos por otro lado sanos, nacidos a las 35 semanas o más de gestación y con un peso al nacer de 2000 g o más, que tenían hipoglucemia moderada asintomática, una estrategia de manejo para comenzar tratamiento en un umbral de concentración de glucosa de 36 mg por decilitro resultó no inferior a un estrategia que utilizaba un umbral de 47 mg por decilitro con respecto al desarrollo psicomotor de los bebés a los 18 meses.

El presente estudio evalúa dos estrategias de manejo de la hipoglucemia moderada asintomática en recién nacidos sanos de 35 o más semanas de gestación y  peso de 2000 g o más y el desarrollo psicomotor a los 18  meses.

Describen que la estrategia de comienzo de tratamiento en umbral inferior (36mg/dl) resultó no inferior a la del umbral superior (47mg/dl). Serán necesarios más estudios con evaluaciones a largo plazo para generalizar estos resultados.

Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa