Tumores neuroendócrinos pancreáticos

Um número crescente de pacientes está sendo diagnosticado com tumores neuroendócrinos pancreáticos (TNP)^1,2.

Não se sabe se essa alteração se deve a um aumento real na incidência ou é resultado de avanços na imagem transversal e amplo acesso à tomografia computadorizada de alta resolução. No entanto, pequenos tumores neuroendócrinos pancreáticos (<2 cm) são responsáveis ​​por uma porcentagem crescente de todos os TNP diagnosticados [2,3].

Embora as lesões malignas (> 2 cm,> 2 mitoses/HPF (High Power)> 2 índices Ki-67 ou com angioinvasão) devam ser ressecadas por meio de pancreaticoduodenectomia (DP) ou pancreatectomia distal (PD). Em relação ao melhor tratamento de pequenos tumores neuroendócrinos pancreáticos de aparência benigna (<2 cm)^4-7.

Aqueles que apoiam a ressecção cirúrgica formal argumentam que o risco de metástases nodais e à distância e recorrência é significativo e deve ser mitigado com a ressecção formal^1,8-10. Em contraste, aqueles que são a favor da observação afirmam que o risco de malignidade é baixo e que as complicações da pancreatectomia são altas¹¹.

Uma estratégia alternativa para a ressecção formal ou observação é a enucleação poupadora de parênquima^12-14. Estudos recentes sugerem que a extensão da cirurgia para essas lesões não está associada com sobrevida prolongada, e que a enucleação pode estar associada com morbidade operatória reduzida^2,13. Pequenas séries compararam os resultados operatórios da ressecção com a enucleação, mas alguns relatos são conflitantes^15,18.

Não se sabe se a enucleação é uma operação com menos morbidade e como o manejo cirúrgico desses pacientes mudou ao longo do tempo. O objetivo da análise foi relatar padrões de prática no tratamento cirúrgico e comparar os resultados pós-operatórios de ressecção e enucleação de pequenos TNP na América do Norte.

> População de pacientes

O American College of Surgeons-National Surgical Quality Improvement Program Proced-Targeted Pancreatectomy Participant Use File, entre 2014-2017, foi consultado. Pacientes com TNP não funcional menor que 2 cm de diâmetro e aqueles classificados como T1 ou T2 de acordo com o American Joint Committee on Cancer (AJCC), 7ª edição, foram incluídos²¹.

Pacientes com envolvimento de linfonodos foram excluídos. Pacientes com 18 anos de idade ou mais que se submeteram à DP foram identificados usando os códigos CPT (Current Procedural Terminology) primários 48150, 48152, 48153 e 48154.

Aqueles que realizaram PD foram identificados usando o código primário CPT 48120. Devido à natureza não identificada dos dados incluídos no PUF (Arquivo de Uso do Participante), o estudo foi considerado isento de revisão pelo Comitê de Revisão Institucional da Universidade de Pittsburgh Centro médico.

> Variáveis e definições

As variáveis ​​perioperatórias analisadas incluíram a abordagem cirúrgica (ou seja, aberta ou minimamente invasiva). A abordagem minimamente invasiva foi definida estritamente pela intenção de tratar e incluiu abordagens laparoscópicas e robóticas. A textura da glândula pancreática foi comparada, além do tempo operatório e transfusões perioperatórias.

Os resultados pós-operatórios examinados entre as três coortes incluíram: infecção do sítio cirúrgico (SSI: superficial, profunda e do espaço do órgão), deiscência da ferida, pneumonia, intubação não planejada, dependência de ventilador> 48 horas, tromboembolismo venoso (TEV), insuficiência renal progressiva ou aguda insuficiência renal, infecção do trato urinário, acidente vascular cerebral, parada cardíaca, infarto do miocárdio, sepse ou choque séptico, fístula pancreática pós-operatória (PPF), fístula pancreática pós-operatória clinicamente relevante (FPP-CR), esvaziamento gástrico retardado (VGR), drenagem percutânea, reoperação não planejada , tempo de internação pós-operatória (DEH), alta não domiciliar, readmissão não planejada e mortalidade em 30 dias.

A definição e classificação do PPF utilizado baseou-se no International Study Group for Pancreatic Surgery (ISGPS) [22]. Conforme descrito anteriormente, PFF foi definida como a drenagem persistente de um fluido rico em amilase (amilase> 300 U/L no 3º dia pós-operatório ou mais tarde, filtração bioquímica de acordo com ISGPS) em combinação com uma drenagem remanescente em seu lugar por mais acima de 7 dias, necessidade de colocação de dreno percutâneo ou reoperação; ou determinada pelo cirurgião assistente na presença de dreno instalado por mais de 7 dias, drenagem espontânea de ferida, drenagem percutânea ou reoperação²¹.

O PFF-CR incluiu a presença de fístula além de DEH ≥ 21 dias e dreno deixado no local por pelo menos 14 dias, SSI órgão-espacial, sepse, colocação de dreno pós-operatório (ISGPS Grau B), ou necessidade de reoperação, choque, falência ou morte de órgãos (Graco C do ISGPS)^22,23.

A medida composta de morbidade grave foi descrita anteriormente e inclui SSI do espaço do órgão, deiscência da ferida, evento neurológico (acidente vascular cerebral, como> 24 h, déficit neurológico periférico), parada cardíaca, infarto do miocárdio (MI), embolia pulmonar (PE), dependência de ventilador, insuficiência renal aguda ou progressiva, sepse ou choque séptico²⁴.

> Análises estatísticas

As coortes de ressecção e enucleação foram comparadas para múltiplas variáveis ​​demográficas, comorbidade, variáveis ​​operatórias e resultados pós-operatórios. Para resultados pós-operatórios, modelos de regressão logística e regressão gama foram gerados para ajustar as diferenças basais em idade, sexo, índice de massa corporal (IMC), diabetes, hipertensão, classificação ASA (American Society of Anesthesiologists) e abordagem cirúrgica. (Minimamente invasivo vs abrir). Além disso, foi realizada uma análise de subgrupo das coortes de PD, DP e enucleação. O limite de significância estatística foi estabelecido em um valor de p ≤ 0,05.

> População de pacientes

Durante o período do estudo, de 2014 a 2017, 1.136 pacientes foram diagnosticados com TNP não funcional menor que 2 cm de tamanho, ou classificados como T1 ou T2, e foram submetidos à cirurgia. 127 pacientes (11%) foram submetidos à enucleação pancreática, 297 (26%) para DP e 712 (63%) para PD. Além disso, ao realizar um teste para análise de tendência, não foi observada alteração no percentual de pacientes submetidos à enucleação durante o período de estudo de 2014 (10,4%) a 2017 (11,6%, p = 0,959).

A média de idade dos pacientes com enucleação foi de 58,6 anos e 51,2% eram homens. A média de idade dos pacientes em DP foi de 60,1 anos e 55,1% eram mulheres. A média de idade dos pacientes submetidos à PD foi de 57,3 anos e 51,9% eram homens. Na análise não ajustada, o IMC médio para pacientes submetidos à enucleação foi maior em comparação com DP (30,5 vs 29,2 kg/m²; p = 0,033) e comparável com PD (30,7 kg/m²; p = 0,808).

O escore ASA, incidência de diabetes mellitus, doença pulmonar obstrutiva crônica, hipertensão e uso de tabaco, foi comparável entre as 3 coortes. Especificamente, a incidência de diabetes mellitus não insulino-dependente pré-operatória foi comparável entre as coortes de enucleação (15%) e as coortes de ressecção formal (12,7%; P = 0,483).

Em uma análise não ajustada, a porcentagem de pacientes com tumores de 2 cm ou maiores, em pacientes submetidos à enucleação, foi de 13,9%, em comparação com aqueles que realizaram DP (47,2%) e PD (42,2%) (p para ambos <0,001 vs enucleação).

> Manejo operatório

A abordagem minimamente invasiva foi usada com maior frequência em pacientes submetidos à enucleação (52,0%), em comparação com PD (9,8%; p <0,001), mas não com PD (72,1%; p <0,001). Dos pacientes submetidos à enucleação minimamente invasiva (n = 66), 36% eram robóticos (n = 24) e 64% eram laparoscópicos (n = 42).

Dos pacientes submetidos à PD minimamente invasiva (n = 513), 24% (n = 122) eram robóticos e 76% (n = 391) eram laparoscópicos. Uma proporção maior de cirurgias minimamente invasivas foi realizada roboticamente na coorte de enucleação, em comparação com aquelas na coorte de PD (p = 0,034).

A duração da cirurgia foi, em média, 170 min (DP 83) para enucleação, e foi menor em comparação com DP (362 min; SD 135; P <0,001) ou PD (219 min; SD 98; P <0,001). Da mesma forma, a necessidade de transfusão perioperatória foi menor para enucleação (1,6%), em comparação com DP (8,8%; p = 0,002) ou PD (5,9%; p = 0,022).

> Resultados pós-operatórios

Quinze pacientes submetidos à ressecção morreram no pós-operatório (1,5%), enquanto todos os 127 pacientes enucleados sobreviveram à cirurgia (p = 0,058). A morbidade geral foi menor após a enucleação (36,2%), em comparação com os pacientes ressecados (48,7%; p <0,01).

Quando analisada separadamente, essa diferença parece ser impulsionada pela coorte de DP, onde a morbidade geral foi de 58,6% (p <0,001 vs 36,2% para enucleação).

A morbidade grave após a PD foi de 44,5% (p = 0,08 vs enucleação). As infecções de órgãos e espaços ocorreram com menos frequência após a enucleação (11,8%) em comparação com a DP (21,0%; p = 0,020). Além disso, a coorte com enucleação experimentou menos ISC globalmente, em comparação com DP (24,7% vs 12,6%; p = 0,004).

Nenhuma diferença estatisticamente significativa foi observada na incidência de CR-FPP entre as coortes enucleadas (13,5%) e ressecadas (DP 20,9%; p = 0,68; PD 12,7%; p = 0,797). No entanto, a drenagem pós-operatória percutânea foi realizada com menos frequência após a enucleação em comparação com DP (13,4% vs 22,4%; P = 0,028).

A média de DEH foi maior nos pacientes ressecados (5,7 vs 7,2; p <0,01) e permaneceu estatisticamente significativa quando as coortes de PD e DP foram comparadas separadamente. No entanto, não houve diferença nas taxas de readmissão em 30 dias entre as coortes de enucleação e ressecção.

> Análise de regressão multivariada

Modelos de regressão logística multivariada e gama foram gerados para ajustar as diferenças basais em idade, sexo, IMC, diabetes, hipertensão, classificação ASA e abordagem cirúrgica (aberta vs. minimamente invasiva). Uma redução no tempo operatório médio foi associada à enucleação, em comparação com DP (taxa média de 0,45, p <0,001).

A enucleação também foi associada a um risco reduzido de transfusões perioperatórias, em comparação com DP (OR 0,22, p = 0,038) e com DP (OR 0,21, p = 0,032). Não foram realizados modelos de risco ajustados devido à raridade do evento. No entanto, diferenças na incidência de resultados pós-operatórios foram observadas entre as três coortes.

Quando DP ou PD foram comparados, a enucleação foi associada à redução da morbidade geral (OR 0,41, p <0,001 e OR 0,66, p = 0,040).

Além disso, a enucleação foi associada a uma redução na ISC de qualquer parte (OR 0,48, p = 0,022), esvaziamento gástrico pós-operatório retardado (OR 0,27; p = 0,004), sepse / choque (OR 0,32; p = 0,033) e colocação de dreno percutâneo (OR 0,53; p = 0,046).

Não foi observada diferença no desenvolvimento de um CR-FPP ou na necessidade de reoperação entre as três coortes. Por fim, os pacientes do grupo de enucleação apresentaram menor probabilidade de apresentar DEH prolongado (OR 0,44; p <0,001) quando comparados com DP; a taxa média para DEH em comparação com DP foi 0,57; p <0,001, para a coorte de pacientes submetidos à enucleação.

O estudo representou a maior análise até o momento dos resultados pós-operatórios em pacientes submetidos à cirurgia para pequenos TNP.

Em comparação com a ressecção formal, a enucleação do TNP leva menos tempo, requer menos transfusões e tem menor morbidade pós-operatória em comparação com a ressecção formal. Esta análise também suporta uma análise precoce do NSQIP, sugerindo que a mortalidade é menor com a enucleação em comparação com a ressecção²⁵.

Apesar dessas descobertas, na América do Norte apenas 11% das operações realizadas em pacientes com TNP pequeno são enucleações, e essa porcentagem não mudou ao longo do tempo. Em conjunto, a enucleação de pequenos TNP pode ser uma estratégia subutilizada.

Pequenas séries compararam os resultados da ressecção com a enucleação. As vantagens relatadas da enucleação incluem redução do tempo operatório e necessidade de transfusão, maior preservação esplênica e redução da morbidade pós-operatória, DEH e desenvolvimento de diabetes mellitus insulino-dependente. No entanto, os achados de algumas análises não concordam com todas essas vantagens propostas.

Em uma revisão multiinstitucional de centros de alto volume nos Estados Unidos, Susan Pitt et al., descobriram que os pacientes com enucleação e ressecção tiveram tempos operatórios semelhantes, perda de sangue, morbidade geral, mortalidade e DEH¹³.

No entanto, para lesões na cabeça do pâncreas, a enucleação foi associada a uma diminuição no tempo operatório, perda de sangue e DEH, em comparação com DP (p <0,05), e para lesões na cauda do pâncreas, a enucleação foi associada com preservação esplênica melhorada cotações.

Mais recentemente, em um relatório multiinstitucional da Holanda, Jilesen et al., relataram morbidade comparável entre as coortes de ressecção e enucleação, mas a incidência de diabetes mellitus insulino-dependente pós-operatório foi menor naqueles tratados com enucleação¹⁷.

Dado o risco aumentado de diabetes mellitus insulino-dependente pós-pancreatectomia em pacientes submetidos à ressecção formal, os pacientes com diabetes não insulino-dependente podem se beneficiar da enucleação, quando viável.

No entanto, esse benefício potencial não pareceu desempenhar um papel na tomada de decisão cirúrgica no estudo, uma vez que uma proporção maior de pacientes com diabetes mellitus não foi submetida à enucleação em comparação à ressecção formal.

Uma meta-análise de 2016 de 27 estudos envolvendo 1.316 pacientes com TNP ou neoplasias císticas pancreáticas não encontrou nenhuma diferença estatisticamente significativa na morbidade geral, taxa de reoperação e mortalidade, entre coortes de pacientes após enucleação e pós-ressecção de tumores pancreáticos²⁶.

Na coorte norte-americana contemporânea de 1.136 pacientes, verificou-se que a enucleação estava associada a uma redução no tempo operatório, transfusões, morbidade geral e DEH, quando comparada separadamente em modelos ajustados ao risco com DP e o PD. Além disso, a enucleação foi associada a uma redução na morbidade grave, infecção em qualquer sítio cirúrgico, VGR, sepse/choque, colocação de um dreno percutâneo pós-operatório e DEH pós-operatório, em comparação com DP.

Como os resultados pós-operatórios após a enucleação poderiam ser piores em pacientes com tumores maiores, como uma abordagem conservadora para esta análise, os pacientes com tumores maiores (tumores T2) que foram submetidos à enucleação foram incluídos na comparação com os pacientes submetidos à ressecção formal.

Após a exclusão de pacientes com envolvimento de linfonodos, a porcentagem de pacientes com TPN de 2 cm ou mais foi maior na coorte de ressecção, em comparação com a enucleação (44% vs 14%). Além disso, o tamanho e o estágio do tumor foram incluídos como parte da análise multivariada, de modo que a enucleação foi associada à morbidade geral reduzida em comparação com DP (p <0,01) e PD (p = 0,04).

Devido ao aumento da incidência de metástases em linfonodos em pacientes com tumores maiores que 2 cm, a ressecção formal é recomendada. Porque a enucleação foi realizada em pacientes com tumores maiores no presente estudo é desconhecida. No entanto, dados os melhores resultados após a enucleação, essa abordagem pode ter sido preferida em pacientes frágeis ou naqueles com comorbidades significativas.

No presente estudo, uma proporção maior de pacientes submetidos à enucleação teve cirurgia minimamente invasiva (CMI), em comparação com DP, mas não DP. Da mesma forma, um relatório de Ore et al., descobriram que a enucleação minimamente invasiva estava associada a um DEH mais curto em comparação com a ressecção formal²⁷.

Embora nenhuma diferença na morbidade pós-operatória tenha sido identificada no estudo de Ore et al., uma metanálise de Guerra et al., relatou uma maior morbidade reduzida após a enucleação CMI (5%) em comparação com a enucleação aberta (11%)²⁸.

A capacidade do cirurgião de usar a abordagem minimamente invasiva com mais frequência para pacientes submetidos à enucleação destaca outro benefício potencial em relação à ressecção formal. Essa vantagem não pode ser subestimada para lesões na cabeça do pâncreas, onde a curva de aprendizado para DP minimamente invasiva é provavelmente consideravelmente mais íngreme do que para enucleação^29-31.

Dadas as vantagens potenciais inerentes à abordagem da CMI e o possível viés de seleção associado à realização de uma abordagem minimamente invasiva, os autores optaram por incluir o uso da CMI em seu modelo multivariado de desfechos do paciente^30,32.

Mesmo com este desenho de estudo conservador, houve uma melhora em vários resultados pós-operatórios na coorte de enucleação, incluindo uma redução no tempo operatório e transfusões, bem como morbidade geral e DEH pós-operatório. No entanto, não foram observadas diferenças nas taxas de FPP ou FPP-CR.

Outra área de controvérsia é se os pacientes submetidos à enucleação apresentam risco aumentado de desenvolver FPP. Na meta-análise de Zhou et al., a incidência de FPP (OR 1,96; IC 95%: 1,35-2,86) e de FPP-CR (OR 2,07; IC 95%: 1, 32-1,34) aumentou após enucleação²⁶. Além disso, no citado estudo de Pitt et al., foi relatado que a incidência de FPP foi maior após a enucleação (p <0,01), mas que o grau da fístula foi pior após a ressecção (p = 0,07)¹³.

No entanto, uma análise de pacientes da Universidade de Indiana relatou uma taxa semelhante de FPP em pacientes submetidos a enucleação (33%) em comparação com a ressecção (28%), mas uma análise de subgrupo de pacientes em DP e PD não foi realizada¹⁹. Em outro estudo do National Cancer Institute, Inchauste et al., relataram uma taxa FPP-CR de 27% em pacientes com enucleação, em comparação com 20% em pacientes submetidos à ressecção formal (p = 0,4).

No presente estudo, a incidência de FPP ou FPP-CR não diferiu entre as coortes de enucleação e ressecção nas análises não ajustadas e ajustadas ao risco. Esse achado pode estar relacionado a pequenas variações na definição de FPP e FPP-CR utilizada pelo NSQIP. No entanto, as definições utilizadas no NSQIP baseiam-se nas do ISGPS e foram validadas em vários estudos^22,33.

Uma explicação alternativa é que a seleção de pacientes para enucleação melhorou com o tempo. Um estudo recente comparando os resultados da enucleação profunda de TNP (aqueles com menos de 3 mm do ducto pancreático) com TNP padrão (aqueles com mais de 3 mm do ducto pancreático), encontrou diferenças significativas na incidência de FPP (63% vs 30%; p = 0,002) e FPP-CR (70% vs 23%; p = 0,0006)¹⁵.

Esta análise e outras reforçam a importância do ultrassom intraoperatório na decisão de realizar a enucleação. No entanto, uma limitação da presente análise é a falta de disponibilidade de informações sobre o uso do ultrassom.

Os resultados desta análise devem ser interpretados dentro do contexto das limitações do estudo. Essas limitações estão relacionadas principalmente ao caráter retrospectivo do estudo, que pode introduzir vieses, bem como aos dados disponíveis no PUF do NSQIP. A importância do julgamento clínico na determinação da enucleação ou ressecção formal e os fatores envolvidos nessas decisões são difíceis de capturar retrospectivamente.

Embora o tamanho do tumor não seja coletado como parte do NSQIP, o estágio T é coletado no estudo patológico final. Fatores tumorais além do tamanho, incluindo grau, índice de proliferação KI-67, presença de envolvimento de linfonodos regionais, localização (cabeça, uncinado, corpo ou cauda) e distância do ducto pancreático, cada um desempenha um papel. Significativo na seleção de paciente para uma determinada abordagem, e são variáveis ​​não coletadas no NSQIP.

Outras limitações incluem a ausência de morbidade e mortalidade em 90 dias. Portanto, os resultados relatados podem subestimar a taxa de eventos reais após a enucleação e ressecção. Além disso, não há dados de sobrevida a longo prazo disponíveis no NSQIP.

Finalmente, os melhores resultados observados na coorte de enucleação podem ser devido ao fato de que essas operações foram realizadas em centros de alto volume e/ou por cirurgiões experientes.

Porém, nem a experiência do cirurgião, nem o volume de casos hospitalares são coletados no NSQIP e, portanto, essas variáveis ​​não foram disponibilizadas para inclusão nos modelos de regressão e análise.

Em conclusão, a enucleação de pequenos TNP oferece várias vantagens sobre a ressecção formal, incluindo redução no tempo operatório, transfusões, desenvolvimento de complicações pós-operatórias e encurtamento de DEH pós-operatório.

Apesar desses benefícios, a enucleação está sendo realizada em todo o país em uma minoria de pacientes, e essa observação não mudou ao longo do tempo. Em conjunto, a enucleação pode ser uma estratégia subutilizada e uma forma importante de reduzir a morbidade em pacientes selecionados submetidos à pancreatectomia na América do Norte.

Comentário e resumo objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi