TRH e estradiol: o que os níveis séricos revelam na transição menopausal

A terapia de reposição hormonal (TRH) tem como objetivo fornecer estrogênio em quantidade suficiente para gerenciar os sintomas da menopausa e reduzir as consequências de saúde a longo prazo associadas a ela. A adesão à TRH aumentou significativamente nos últimos anos e, embora seja o tratamento mais eficaz para os sintomas vasomotores, a terapia pode não ser eficaz no manejo de todos os possíveis sintomas da menopausa. Quando as mulheres em uso de TRH apresentam sintomas angustiantes persistentes, os médicos podem sentir-se inclinados a dosar o nível de estradiol sérico para tentar verificar a absorção. No entanto, existe uma incerteza significativa quanto ao significado de um único nível de estradiol sérico, tanto em relação ao manejo dos sintomas quanto na gestão das consequências de saúde a longo prazo da menopausa, como a osteoporose e doenças cardiovasculares. Uma limitação adicional é que, na perimenopausa, não é possível diferenciar o estradiol endógeno do exógeno (fornecido pela TRH) por meio de testes séricos.

Por isso, a British Menopause Society realizou um documento com objetivo de aumentar a compreensão sobre o significado dos resultados do teste de estradiol no sangue e enfatizar as incertezas em relação ao valor de um único nível de estradiol sérico.

Os estrogênios são esteroides sexuais vitais para o desenvolvimento e regulação do sistema reprodutor feminino e das características sexuais secundárias. Eles também desempenham inúmeros papéis, incluindo o metabolismo ósseo, a manutenção da saúde cardiovascular e a função cognitiva.

O estrogênio que é convencionalmente medido é o estradiol (17β-estradiol ou E2). Esse é sintetizado nos ovários e em tecidos extra gonadais, e é a principal secreção das células da granulosa dos folículos ovarianos e do corpo lúteo.

O corpo feminino possui quatro estrogênios principais:

·       17β-estradiol (E2) é o estrogênio circulante predominante em humanos. É secretado principalmente pelas células da granulosa dos folículos ovarianos e pelo corpo lúteo.

·        Estrona (E1), que possui atividade fraca e menor potência, mas é um estrogênio importante após a menopausa.

·       Estriol (E3), o estrogênio menos potente, com níveis circulantes dificilmente detectáveis, mas relevante durante a gravidez e em preparações vaginais para sintomas geniturinários da menopausa (GSM).

·       Estetrol (E4), que é detectável apenas durante a gravidez.

Além desses, existem estrogênios sintéticos ou derivados, como o etinilestradiol, presente em contraceptivos hormonais combinados e que possui efeitos hepáticos mais pronunciados. Pode-se citar também os estrogênios equinos conjugados (EEC), derivados da urina de éguas grávidas e que contêm múltiplos esteroides estrogênicos e outros componentes com atividade biológica. A sua potência é significativamente maior do que a do estradiol, com um impacto maior na produção de proteínas hepáticas.

É importante notar que medir apenas o estradiol sérico não reflete toda a atividade estrogênica. Outros estrogênios fisiológicos e sintéticos não são medidos. Isso é particularmente relevante na pós-menopausa, quando a proporção de estradiol e estrona muda, havendo concentrações relativamente maiores de estrona.

A atividade do estradiol é fundamentalmente mediada pela presença do receptor. Existem três tipos comumente usados: o ERα, o ERβ e os receptores de membrana da superfície celular acoplados a proteínas G.

É importante notar que a presença apenas do estrogênio e de seu receptor não é suficiente para prever o efeito do estrogênio em qualquer tipo de célula. Para que eles sejam ativos, são necessários fatores de transcrição e cofatores, que podem ser determinados por fatores genéticos e epigenéticos. Além disso, há evidências que sugerem que o estradiol pode estar envolvido na regulação negativa de seus próprios receptores, o que pode levar a uma diminuição do efeito clínico e, potencialmente, à taquifilaxia. Portanto, o estradiol sérico por si só não reflete a totalidade da atividade estrogênica.

Em termos de metodologia, a maioria dos laboratórios mede o estradiol utilizando a técnica de radioimunoensaio, que tem desvantagens, incluindo viés variável entre os ensaios e reatividade cruzada de metabólitos. Em situações de dúvida sobre a sua veracidade, a espectrometria de massa por cromatografia líquida pode ser utilizada, embora não esteja disponível em todos os laboratórios.

O resultado do teste sérico inclui o estradiol ligado à albumina, o estradiol livre e o estradiol ligado à globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG). No entanto, apenas os dois primeiros são considerados ativos. Nenhum dos ensaios convencionais consegue diferenciar entre o estradiol endógeno do exógeno e nem o ativo do inativo ligado à SHBG. Além disso, os ensaios não medem o etinilestradiol ou a totalidade dos estrogênios encontrados nos CEE, e as concentrações de estrona geralmente não são medidas convencionalmente. Sendo assim, a medição dosagem do estradiol sérico é particularmente inútil em pacientes que utilizam estradiol oral, pois o principal metabólito circulante é a estrona.

A compreensão dos valores considerados "normais" para o estradiol é complexa, pois esses níveis variam consideravelmente ao longo do ciclo menstrual. A concentração de estradiol circulante aumenta lentamente durante a fase folicular e atinge um pico pouco antes da ovulação, elevando-se novamente durante a fase lútea. Durante a transição da menopausa, há um declínio geral no estradiol, mas na perimenopausa, os níveis podem variar significativamente. Essas flutuações podem ser responsáveis por alguns sintomas da menopausa, como enxaqueca.

Devido à flutuação normal e à vasta variação de estradiol pré-menopausa e perimenopausa, é difícil usar valores normais para determinar um nível sérico de estradiol ideal a ser almejado para mulheres em uso TRH.

Ademais, há incerteza quanto a um nível de estradiol que seja o limite superior do normal. Níveis séricos altos podem levar à taquifilaxia. Ao monitorar o estradiol sérico em mulheres usando implantes de TRH, o limite superior aceitável varia entre as clínicas. Algumas usam, de forma anedótica, 600 pmol/L como um nível consistente com a fase lútea do ciclo menstrual, enquanto outras toleram valores mais altos. Contudo, não há um limite consistente conhecido no qual a taquifilaxia é identificada como provável de ocorrer.

A previsibilidade da concentração sérica de estradiol para diferentes vias de administração e doses da TRH é desafiadora devido à variação interindividual na concentração sérica de estradiol associada a qualquer formulação e dose específicas.

A previsibilidade varia drasticamente conforme a via de administração:

1. Administração oral: Quando o estradiol é engolido, ele é absorvido e passa pela circulação portal. A "primeira passagem" pelo fígado resulta na metabolização da maior parte do estradiol em estrona e seus metabólitos. Há um pico significativo após a sua ingestão, com considerável variação interindividual decorrente de diferenças genéticas ou adquiridas no metabolismo intestinal e hepático. Fatores como dieta, consumo de álcool, tabagismo, atividade física e estresse podem causar mudanças rápidas e transitórias no fluxo sanguíneo, absorção ou metabolismo.

2. Administração por implante: Os implantes funcionam como um sistema de depósito que libera estradiol em uma taxa lenta e uniforme. Em contraste com outras opções transdérmicas, essa administração está associada a flutuações relativamente pequenas na concentração sérica de estradiol durante mais de seis meses após a implantação, e há menos variação interindividual.

3. Administração Transdérmica: O estradiol transdérmico é transportado por difusão passiva através das camadas da pele para entrar na circulação. O gradiente de concentração no estrato córneo pode ser um fator limitante na sua absorção. Diversos fatores adicionais podem afetar, incluindo idade, etnia, hidratação, local anatômico, temperatura da pele e presença de inflamação.

4. Administração por gel: O estradiol sérico depende do tempo desde a aplicação até a medição. Embora o hormônio aumente conforme a sua dose é aumentada, há uma considerável variação interindividual.

5. Administração por patch: A taxa de difusão permanece relativamente constante, mas ainda existe uma flutuação significativa e variação interindividual do estradiol sérico, mesmo após o uso a longo prazo.

6. Administração por spray: Os dados indicaram que ainda ocorre variação na concentração sérica de estradiol com o uso contínuo do spray.

Em resumo, embora se possa ter uma ideia da ordem de magnitude do estradiol sérico resultante do uso de TRH, há uma vasta variação do hormônio ao longo do tempo e uma significativa variação interindividual.

A correlação clínica entre o estradiol sérico e o manejo dos sintomas da menopausa foi considerada fraca. O objetivo de qualquer tratamento hormonal na transição menopausal não é restaurar os níveis séricos fisiológicos, mas sim prevenir ou reduzir os sintomas que são causados por baixos níveis de estrogênio.

As evidências sugeriram que a frequência dos fogachos varia amplamente em mulheres que apresentam concentrações semelhantes de estradiol. Assim, uma concentração absoluta de estradiol não pode prever a resposta aos sintomas vasomotores em uma determinada paciente.

O tratamento do hipogonadismo feminino, incluindo a insuficiência ovariana prematura (POI), exige a reposição de estrogênio para reduzir o risco de consequências de saúde a longo prazo associadas. Atualmente, não há evidências que definam a estratégia ideal de monitoramento da TRH para mulheres com POI. Contudo, a medição do estradiol sérico pode ser considerada em certas situações clínicas, como quando há alívio inadequado dos sintomas, falha em alcançar proteção óssea suficiente ou quando ocorrem efeitos adversos.

A Society for Endocrinology aconselhou que, na ausência de evidências mais robustas, as doses de estradiol sejam monitoradas utilizando uma combinação de fatores: avaliação clínica do controle dos sintomas, bem-estar geral, densitometria óssea DEXA e concentrações de estradiol sérico para garantir que um nível "razoável" seja alcançado.

Embora existam faixas alvo estabelecidas empiricamente em contextos específicos, como para mulheres transgênero (300–600 pmol/L, nível da fase folicular média de uma mulher cisgênero) e para a Síndrome de Turner (350–500 pmol/L), há insuficiência de evidências para recomendar se o teste sérico de estradiol ou a ausência dele é melhor para os resultados de eficácia e segurança em mulheres com hipogonadismo feminino.

A British Menopause Society ressaltou que, embora o monitoramento do estradiol sérico possa ser útil, uma abordagem holística é necessária para garantir um tratamento adequado. Além disso, em pacientes com sintomas persistentes, estratégias como fornecer cuidados holísticos e mudar a TRH para vias de administração alternativas podem ser mais úteis do que medir um nível de estradiol sérico.

Em suma, antes de solicitar um exame de sangue, os clínicos devem considerar se os sintomas são verdadeiramente causados por baixos níveis de estradiol, e também devem destacar a importância de considerar fatores sociodemográficos. É crucial levar em conta a falta de dados que confirmem um limiar de tratamento para o estradiol sérico, bem como a variação desses níveis relacionada a processos farmacocinéticos e farmacodinâmicos. Na perimenopausa, não é possível diferenciar entre o estradiol endógeno e exógeno, o que torna os níveis séricos impossíveis de interpretar, a menos que estejam em concentrações muito baixas. Além disso, a flutuação dos hormônios sexuais pode ser responsável pelos sintomas, e isso não pode ser capturado por métodos convencionais. O aconselhamento de manejo difere para mulheres mais jovens, nas quais os riscos de saúde a longo prazo associados a baixos níveis de estrogênio são mais significativos. Se uma paciente apresentar sintomas persistentes, estratégias como fornecer cuidados holísticos e mudar a TRH para vias de administração alternativas podem ser mais úteis do que a dosagem do nível sérico de estradiol.