Tratamiento del hipotiroidismo con T3 para los poco respondedores a la T4

La LT4 sola no siempre normaliza los niveles de T3, y es en esos caso se que se recomienda la terapia combinada. Las sociedades de endocrinología están de acuerdo en que la terapia con LT4 podría dejar a un número sustancial de pacientes con síntomas residuales de hipotiroidismo, de modo que se están desarrollando nuevos enfoques terapéuticos, como la terapia combinada.

Se ha comprobado que la terapia combinada LT4-LT3 es segura y más efectiva que la LT4 sola para el tratamiento de los pacientes que no mejoran por completo con LT4.

Los candidatos a la terapia combinada son los pacientes tratados con LT4 que tienen niveles de hormona estimulante de la tiroides (TSH) normales, pero que tienen síntomas residuales. El principio básico para pasar de dar una dosis estable de LT4 (pacientes con niveles séricos normales de TSH) a administrar LT4+LT3 es reducir la dosis de LT4 e introducir una dosis equivalente de LT3.

Se han desarrollado fórmulas para calcular una relación de dosis T4:T3 inicial apropiada. Se puede comenzar con una relación de dosis LT4:LT3 similar a la de la glándula tiroides humana (entre 13:1 y 20:1).

Por ejemplo, si un paciente mantiene una TSH sérica normal con 100 μg de LT4/día, la dosis de LT3 se calcula dividiendo 100/20=5 μg. Esta dosis se divide en 2 dosis/día y la segunda se toma ∼8 horas después de la primera, o 1–2 horas antes de la cena. La nueva dosis de LT4 será 100 μg menos la dosis de LT3×3 (100−[5×3]=85 μg. Redondeando a 88 μg).

Luego, se hacen pequeños ajustes según los síntomas y la TSH y TH séricas (deben estar normales).

La T3 sintética se administra vía oral y se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal (GI). A las 2-3 horas de tomar 1 comprimido de T3, alcanza un nivel máximo dependiente de los valores basales (en ayunas) y de la dosis administrada.

La T3 se metaboliza rápidamente (vida media 12-24 horas): alcanza el nivel sérico máximo y luego disminuye hasta volver a los valores basales. Se estima que en un paciente que toma 87,5 μg de LT4/día, el delta entre los niveles más bajos y más altos de T3 es ∼25 μg/dl, después de cada una de las 2 dosis diarias recibidas (25 μg de LT3, ∼40 μg/dl si las dosis son de 5,0 μg de LT3, y ∼75 μg/dl si son de 10 μg). Sin embargo, los niveles de T3 circulantes no superan el límite superior normal.

La T3 tiene efectos conocidos sobre los sistemas cardiovascular y musculoesquelético y las oscilaciones potencialmente permanentes de los niveles séricos de T3 son un problema a la hora de preparar las recomendaciones terapéuticas con T3. Sin embargo, no se han publicado estudios en los que el tratamiento con T3 del hipotiroidismo con niveles normales de TSH que hayan dado resultados esqueléticos o cardiovasculares negativos.

Al contrario, la proporción de eventos o reacciones adversas fueron similares con LT4 sola y LT4+LT3.

Se ha observado que los efectos adversos de LT3 en 280 334 personas-año, con un seguimiento medio de 9,3 años (máximo 17,3 años) no se asociaron con un riesgo mayor de mortalidad o morbilidad por enfermedad cardiovascular, fibrilación auricular o fracturas, después de ajustar por edad.

Si bien la terapia con T3 es tan segura como la terapia con LT4, las pautas clínicas de la American Thyroid Association de 2014 exigen el desarrollo de nuevas formulaciones de T3 que eviten sus oscilaciones en los niveles séricos, como se observa con las formulaciones actuales.

Las posibles formulaciones son: de liberación lenta (LL), absorción lenta o producción lenta de moléculas T3. Uno de los primeros enfoques para desarrollar formulaciones de T3 de LL fue el uso de comprimidos con sistemas de matriz modificados, elaborados con hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, fosfato de calcio y estearato de magnesio. Otras combinaciones son de sal y matrices, e incluyen manitol, estearato de magnesio, fosfato de calcio y polipropileno microporoso.

In vitro, estas cápsulas permitirían modular la tasa de liberación de la T3, según su contenido y grado de metilcelulosa y otros excipientes. En ensayos clínicos se administraron comprimidos de LT3 de LL a 17 pacientes hipotiroideos, confirmándose una liberación ligeramente más lenta de LT3 en el intestino y un pico menos prominente de T3 en el suero (en un ∼9%) ∼3,2 a las 5 horas. Sin embargo, con otras formulaciones preparadas con microcristales de celulosa y estearato de magnesio no se observaron niveles séricos sostenidos de T3.

Estos resultados ilustran las dificultades para preparar formulaciones de LT3 de LL si se usan sistemas de matriz. En un enfoque completamente diferente, los investigadores probaron clínicamente 2 moléculas de T3 modificadas, T3-sulfato y poli-Zn-LT3. T3-S aprovecha el hecho de que el hidroxilo fenólico de la molécula de T3 puede sulfatarse (T3-S), una reacción que inactiva la T3 pero aumenta notablemente su solubilidad en agua y su pérdida al medio ambiente. Se ha comprobado que T3-S se absorbe fácilmente en el sistema porta y la circulación sistémica. Su gran ventaja radica en que el hígado contiene sulfatasas que pueden reactivar lentamente la T3-S por desulfatación, “secretando” T3 nuevamente a la circulación. Algunas bacterias del tracto GI también pueden reactivar T3-S a T3, aumentando la producción de T3.

La T3-S podría utilizarse para restablecer los niveles de T3 en individuos hipotiroideos, sin grandes oscilaciones en sus niveles séricos. En pacientes tiroidectomizados que recibieron 100–150 μg de LT4, de los cuales 25 μg se reemplazaron por 40 μg de T3-S se observó una reducción significativa de los valores medios de T4 sin variaciones en los niveles séricos de T3, sin eventos adversos.

La otra molécula viable de T3 de LL utiliza la combinación con metales, lo que resulta en polímeros de T3 y Zn, es decir, poli-Zn-LT3. Este copolímero forma un complejo supramolecular con propiedades mucoadhesivas que, al hidrolizarse, se convierten en una formulación de T3 de LL. En un estudio de ratas hipotiroideas, la tasa de depuración de T3 no mostró diferencias entre las ratas tratadas con poli-jZn-LT3 y LT3. Los niveles de TSH, que estaban elevados, disminuyeron rápidamente después de la administrar LT3, pero la disminución se retrasó aproximadamente 4 horas en las ratas tratadas con poli-Zn -LT3. La administración diaria de poli-Zn-LT3 durante 8 días mostró una farmacodinamia similar al de LT3 en ratas. Algunos estudios indican que poli-Zn-LT3 posee las propiedades necesarias para lograr una farmacocinética de T3 mejorada, con niveles de T3 estables.

El trasplante heterólogo de tiroides (y posteriormente autólogo) fue el primero que se usó para tratar el hipotiroidismo, pero nunca funcionó, aunque sí logra una mejoría temporal debido a la gran cantidad de TH que contiene. Con los avances tecnológicos, en el cultivo de organoides y los estudios en el campo de la medicina regenerativa, se estudiaron muchos órganos ––hígado, intestino, páncreas, riñón, piel y glándula tiroides.

Utilizando células madre embrionarias (CME) de ratón se obtuvieron progenitores primordiales de pulmón y tiroides mediante la manipulación del factor de crecimiento transformante β, la proteína morfogénica ósea y las vías de señalización del factor de crecimiento de fibroblastos. La sobreexpresión posterior de los factores de transcripción NKX2.1 y PAX8 dieron lugar a células foliculares completamente diferenciadas que expresan genes tiroideos específicos. La exposición a la TSH humana hace que estas células se organicen en una arquitectura folicular tridimensional que fue injertada debajo de la cápsula renal de ratones hipotiroideos. Al cabo de 4 semanas, los niveles de T4 se hicieron detectables y los de TSH se redujeron, comparado con los niveles anteriores al injerto.

Otro enfoque es el de células tiroideas porcinas que se microencapsulan en microcápsulas semipermeables de alginato-poli-L-ornitina-alginato, que intercambiaron TH y TSH con los tejidos circundantes, pero no permiten el paso de inmunoglobulinas y células huésped mediadoras de la respuesta inmunitaria. Tras la estimulación con TSH, esas células formaron esferas foliculares tridimensionales que liberaron TH. Dado el éxito inicial, es concebible que la microencapsulación podría combinarse con organoides para el trasplante in vivo de organoides tiroideos humanos.

Si bien el hipotiroidismo es una enfermedad sistémica, hay circunstancias en las que una reducción de la señalización de TH puede localizarse y restringirse a un órgano específico. Por ejemplo, hay mucha evidencia de que una dieta rica en grasas puede reducir la expresión de reguladores transcripcionales necesarios para la señalización de T3 en el hígado.

Por otra parte, en biopsias hepáticas quirúrgicas en individuos obesos se identificaron grupos de genes regulados negativamente que, como ya se ha demostrado, tienen un efecto positivo regulado por T3. Esto podría ser muy importante, dado que la TH activa la autofagia en el hígado y estimula la β-oxidación de los ácidos grasos y la fosforilación oxidativa. Las dosis bajas de LT4 reducen el contenido lipídico intrahepático en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y disfunción metabólica del hígado graso asociadas, mientras que lo opuesto se observa en pacientes con resistencia a la TH.

Hay 2 genes del receptor TH expresados ​​en todo el cuerpo; el hígado expresa predominantemente el gen que codifica THRβ. Esta observación inspiró el desarrollo de moléculas símil T3 con unión selectiva a cada isoforma del receptor. Se han desarrollado tiromiméticos dirigidos al hígado o a THRβ utilizando inhibidores de la enzima THRβ para prevenir o tratar la esteatosis hepática y esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). Estas moléculas tienen un efecto reducido sobre el cerebro y el sistema cardiovascular y musculoesquelético, dada su selectividad por la isoforma THRβ frente a THRα.

VK2809, un agonista de THRβ específico del hígado, disminuyó los niveles de triglicéridos hepáticos en ratones por la restauración simultánea de la autofagia, la biogénesis mitocondrial y la β-oxidación de los ácidos grasos. El resmetirom, otro agonista de THRβ específico del hígado, fue utilizado en seres humanos para tratar la EHNA en un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, hallándose una disminución del contenido de grasa hepática después de 12 y 36 semanas y podría reducir potencialmente la esteatosis hepática y la EHNA.

Restaurar la señalización de TH en el hígado con fármacos tiromiméticos hepáticos específicos representa una terapia potencial para la EHNA. Una estrategia única para dirigir T3 al hígado incluyó conjugados químicos de glucagón y T3, resultando en la liberación de T3 al hígado (que expresa selectivamente altos niveles del receptor del glucagón). Esta propiedad dirigió la molécula híbrida al hígado preservando el sistema cardiovascular de los efectos adversos de la T3. En ratones obesos, el tratamiento con este conjugado corrigió la hiperlipidemia, la esteatohepatitis, la aterosclerosis, la intolerancia a la glucosa y la obesidad. Estos hallazgos respaldan la fusión de T3 con una segunda hormona, en una entidad molecular única para obtener los efectos de T3 específicos de tejido.