El placebo es posiblemente el agente terapéutico más investigado en todo el mundo. En psiquiatría, el placebo se considera éticamente aceptable para la investigación en casi todas las indicaciones y es la única intervención que se ha estudiado para todos los trastornos psiquiátricos.

En los estudios de trastornos psiquiátricos, incluso los pacientes en grupos placebo suelen mostrar una mejoría, lo que a veces hace que sea difícil discernir un contraste entre placebo y realidad. Además, los efectos placebo han aumentado a lo largo de los años en estudios sobre depresión mayor y esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo.

Un efecto placebo genuino, por definición, abarca las mejoras inducidas por la sugestión, la esperanza de un tratamiento eficaz y los efectos de condicionamiento a través de la administración de medicamentos. Sin embargo, otros factores pueden mejorar la psicopatología: los trastornos psiquiátricos, a menudo, tienen cursos episódicos.

Los factores contextuales, como el personal de estudio atento, la atención compasiva, las conversaciones de apoyo y la psicoeducación pueden influir positivamente en los resultados. Las circunstancias de la vida pueden cambiar durante un estudio y la regresión a la media es un factor estadístico en la mejora de los síntomas.

Los cambios observables con medicación placebo se denominan respuesta placebo.

La respuesta placebo no se distribuye de manera uniforme entre los diferentes trastornos y existen comparaciones exhaustivas limitadas en psiquiatría. Khan y col. compararon 6 trastornos en un estudio de 2005, que sigue siendo el más exhaustivo hasta la fecha, sin embargo, no incluyeron afecciones significativas, como la manía o la fobia social. Por lo tanto, en esta revisión sistemática y metanálisis se compararon las respuestas placebo en un amplio espectro de trastornos psiquiátricos en adultos.

Este estudio tuvo como objetivo cuantificar las diferencias en el cambio de los síntomas psicopatológicos dentro de los grupos placebo de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de alta calidad en los principales diagnósticos psiquiátricos. Se seleccionaron 9 trastornos psiquiátricos prevalentes y clínicamente significativos que suelen recibir tratamiento farmacológico: trastorno depresivo mayor (TDM; unipolar recurrente o de episodio único), manía, esquizofrenia, trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH), trastorno de ansiedad generalizada (TAG), trastorno de pánico, trastorno por estrés postraumático (TEPT) y fobia social. Se incluyeron los 10 ECA de alta calidad más recientes por diagnóstico.

Los autores extrajeron de forma independiente datos básicos predefinidos de cada estudio que incluyeron calificaciones de calidad, detalles del estudio (ubicación, duración), intervención activa del grupo de estudio, método de confirmación del diagnóstico y probabilidad de recibir placebo.

La búsqueda bibliográfica se realizó el 19 de marzo de 2022, con la selección de un total de 9 revisiones sistemáticas de alta calidad. Se incluyó un total de 9985 participantes tratados con placebo, distribuidos entre los 9 diagnósticos de la siguiente manera: 1598 participantes con TDM, 967 con manía, 888 con esquizofrenia, 803 con TOC, 1189 con TDAH, 1457 con TAG, 1180 con fobia social, 1248 con trastorno de pánico, y 655 participantes con TEPT.

Hubo una sobrerrepresentación de mujeres en los estudios de depresión, TAG y trastorno de pánico y una subrepresentación en los estudios de esquizofrenia y TEPT. La duración de los estudios también difirió según el diagnóstico, con una duración relativamente larga de hasta 12 semanas para TOC, fobia social y TAG, y una duración más corta de 3 semanas para manía.

En todos los diagnósticos, hubo mejoras en la gravedad de los síntomas durante el tratamiento con placebo. Los tamaños del efecto placebo pre-post agrupados difirieron de manera estadísticamente significativa entre los trastornos. El mayor tamaño del efecto se observó en el TDM, seguido por el TAG. La esquizofrenia tuvo el tamaño de efecto más pequeño y el TOC el segundo. La ​​respuesta al placebo varió sustancialmente entre estudios, como lo indican los valores de heterogeneidad.

En 47 estudios, los resultados de la puntuación de gravedad de la Impresión Clínica Global (ICG-S) permitieron una comparación transdiagnóstica en la misma escala. Los resultados de las comparaciones estandarizadas corroboraron los hallazgos del análisis principal, destacando respuestas placebo pronunciadas en el TAG, el trastorno de pánico y el TDM. Los diagnósticos difirieron significativamente. Nuevamente, fue evidente la heterogeneidad sustancial entre estudios, excepto en el TDM y el TOC.

Las metarregresiones bivariables indicaron asociaciones potenciales de los tamaños del efecto pre y post con el género, el sexo, la duración del estudio y la probabilidad de asignación de placebo. En el análisis multivariable, aparte del diagnóstico, solo el género y el sexo permanecieron estadísticamente asociados con los tamaños de efecto pre-post agrupados, indicando que, con cada punto porcentual de mujeres en el estudio, el tamaño del efecto aumentó en 0,0076, o en 0,19 con un 25 % más de mujeres. Los análisis bivariables y multivariables basados ​​en ICG-S respaldaron este hallazgo.

Esta revisión sistemática y metanálisis de grupos placebo de ECA para 9 diagnósticos psiquiátricos tuvo 5 hallazgos principales.

1. La mejoría de los síntomas ocurrió en todas las condiciones bajo tratamiento con placebo.
2. Las mejoras fueron de una magnitud considerable.
3. La mejora varió significativamente entre trastornos y fue particularmente fuerte en el TDM y el TAG, mientras que la esquizofrenia, el TOC y la manía tuvieron mejoras comparativamente modestas.
4. Para la mayoría de los diagnósticos, hubo una variabilidad sustancial o considerable en las mejoras entre ECA.
5. Junto con los diagnósticos, la proporción creciente de mujeres se asoció con mayores mejoras en los grupos placebo.

La mejora de los síntomas en todos los trastornos está en línea con estudios previos, pero este estudio amplía la perspectiva hacia una gama más amplia de diagnósticos. Incluso sin un tratamiento sistemático, como la psicoterapia, se evidenciaron mejoras significativas. Cuanto más pronunciada fue la mejora en los grupos placebo, más se podía justificar el tratamiento, al menos inicialmente, por la omisión de la medicación.

Las mejoras significativas con el tratamiento placebo justifican controles con placebo en la investigación psiquiátrica. Cabe destacar que los tamaños de los efectos pre y post, ya sea para placebo o tratamientos activos, son de un orden de magnitud diferente a los tamaños de los efectos resultantes de la comparación de un grupo de intervención con un grupo de control, al menos en psiquiatría.

Estudios anteriores ya han informado de un efecto particularmente grande del placebo en el TDM y el TAG con un efecto comparativamente menor en el TOC. La esquizofrenia, la manía, el TDAH y el TEPT han sido comparativamente menos estudiados. Hasta la fecha, los estudios sobre la depresión han sido los más exhaustivamente investigados.

Algunos investigadores sostienen que más de tres cuartas partes o dos tercios de los resultados positivos observados bajo un tratamiento con un antidepresivo pueden atribuirse a efectos no específicos y placebo, aunque debe observarse que el diagnóstico de depresión abarca una amplia gama de trastornos, en lugar de ser una entidad específica. Esto parece contradictorio, dado el impacto de la depresión en la esperanza y la confianza. Sin embargo, los trastornos afectivos suelen seguir un curso episódico. Además, el apoyo interpersonal, la psicoeducación, la infundición de esperanza y la transmisión de conceptos médicos constituyen componentes fundamentales de la psicoterapia antidepresiva, pero también suelen ser evidentes en los grupos placebo.

Para el conocimiento de los autores, no se han reportado las grandes mejoras observadas en los estudios de TDAH. Existen diferencias notables entre los trastornos de ansiedad. Los estudios de TAG presentaron las mayores mejoras y los de fobia social mejoras relativamente modestas. El trastorno de pánico nuevamente mostró un tamaño de efecto moderado y el TOC, a menudo clasificado como un trastorno de ansiedad, mostró mejoras relativamente pequeñas en el grupo placebo.

Los autores hallaron que los pacientes con esquizofrenia tuvieron el menor beneficio asociado con el tratamiento placebo, posiblemente debido a recaídas episódicas y un pronóstico desfavorable. El deterioro del funcionamiento interpersonal podría reducir el impacto de la atención personal y los efectos no específicos en los grupos placebo. La percepción distorsionada de la realidad y la comprensión limitada de la enfermedad pueden obstaculizar el desarrollo de la esperanza y la creencia en un tratamiento eficaz. Sin embargo, estas hipótesis no pueden probarse con este enfoque. Además, la mejora relativamente pequeña observada en los estudios de manía es razonable con respecto a la conciencia deteriorada de la enfermedad y el escaso deseo de tratamiento.

Los estudios no controlados, a menudo, miden la efectividad del tratamiento utilizando hallazgos pre y post o comparaciones de controles históricos. En este sentido, los análisis de los autores destacan la importancia de comprender las trayectorias de los síntomas sin un tratamiento específico, lo que subraya el papel crucial de los controles placebo, especialmente para diagnósticos con efectos placebo sustanciales.

La alta heterogeneidad observada indica una variación significativa dentro de los diagnósticos en los ECA. Esto sugiere prudencia al sacar conclusiones, pero tampoco es sorprendente, considerando influencias internas y externas, como el diseño del estudio y las características de la enfermedad. Cabe destacar que los tamaños del efecto pre y post del grupo de tratamiento activo también varían, como en los estudios de TDM.

Este estudio tiene como limitación que el análisis no puede atribuir con precisión los cambios medidos al efecto placebo en sentido estricto. Además, se considera que la asociación entre el género o el sexo y la respuesta al placebo encontrada en estos análisis multivariables es preliminar. No fue posible analizar todos los ECA realizados sobre los 9 trastornos, pero esta muestra es confiable, ya que incluye estudios actuales y de alta calidad.

Los conocimientos sobre el curso de la enfermedad bajo placebo pueden ayudar a juzgar la urgencia de tratamientos específicos y a entender el curso de la enfermedad en ausencia de una intervención específica. Una mejor comprensión de las respuestas al placebo puede mejorar los tratamientos, especialmente en trastornos psiquiátricos, en los que la confianza es determinante.

Para todos los trastornos en este análisis se postula una etiología multifactorial que abarca determinantes psicógenos y biológicos, intrincadamente vinculados e interactivos.

Comparar los cursos de diferentes trastornos bajo placebo de manera indirecta puede ayudar a comprender la etiología de la enfermedad, posiblemente brindando información sobre la influencia proporcional de los factores orgánicos y psicógenos. Este estudio puede servir como marco inicial para incorporar los conocimientos integrales derivados de los grupos placebo de los ECA en la exploración etiopatogenética de las enfermedades mentales.

Traducción y resumen objetivo: Dra. Alejandra Coarasa