Tratamento da cefaleia com clonixinato de lisina

O clonixinato de lisina (CL) é um anti-inflamatório não esteroide com estrutura única, não relacionada à maioria dos anti-inflamatórios tradicionais disponíveis no Brasil. Possui fórmula molecular antranílica derivada do ácido nicotínico, mas quimicamente similar ao ácido flufenâmico.^1,2 Apresenta ação predominantemente analgésica e anti-inflamatória, com pouca ação antipirética.³

O CL tem atuação preferencial na inibição da enzima cicloxigenase-2 (COX-2) e na inibição da síntese dos leucotrienos, por também atuar na lipoxigenase-5. Além disso, inibe a síntese do óxido nítrico por inibição da ON-sintetase. A sua composição estrutural é 2-(3-cloro-o-toluidina) piridina-3-carboxilato, a qual permite absorção oral rápida, com biodisponibilidade de 75%. Esse perfil peculiar promove início da ação analgésica em 15 minutos após a administração oral, com o pico da sua concentração plasmática entre 40 e 60 minutos após a sua ingestão.^1-3

Os produtos comerciais disponíveis no Brasil com o CL têm a dose isolada de 125 mg ou 250 mg ou combinada com a ciclobenzaprina (5 mg) na dose de 125 mg por comprimido. O volume de distribuição do CL atinge 0,5-0,6 L/kg e liga-se em 96%-98% às proteínas plasmáticas circulantes. A metabolização hepática é a principal via de degradação e resulta em quatro metabólitos inativos diferentes, sendo dois hidroxilados e dois denominados clonixina e clonixi-N-óxido, sem ações farmacológicas relevantes. Todos são eliminados por via renal. A maior parte de sua excreção é renal (74%), e 25% são eliminados por via fecal. A meia-vida de eliminação do CL situa-se entre 1,4 e 1,9 hora, sendo a fase mais rápida de aproximadamente 15 a 30 minutos.

O CL pode ser utilizado na sua forma isolada em doses de 250 mg para as crises de cefaleia dos pacientes com enxaqueca ou na sua forma combinada com a ciclobenzaprina para a dor do paciente com cefaleia do tipo tensional (CTT).

A enxaqueca ou migrânea é uma das dez doenças mais incapacitantes da humanidade. Muitos pacientes com enxaqueca procuram ajuda médica por causa das crises de cefaleia, mas há outros sintomas diversos da dor cefálica. Em geral, a dor é pulsátil ou em pressão, intensa, associada a sintomas como náuseas, astenia, fotofobia, fonofobia ou osmofobia. As crises de enxaqueca provocam incapacidade funcional por horas a dias quando não tratadas de forma eficiente.^5,6

Esse tratamento deve ser rápido e eficiente, mesmo por via oral, permitindo o retorno do sofredor à sua capacidade funcional em até duas horas, sem que se recorra ao uso excessivo e regular de drogas sintomáticas. O padrão de uso excessivo e/ou frequente de drogas para as crises agudas resulta em risco de piora da frequência de dor e efeitos colaterais do uso da medicação. Assim, é imprescindível que as opções de tratamento agudo sejam eficientes.^7-10

Em uma era de indiscutíveis avanços nos tratamentos da enxaqueca, sobretudo voltados ao bloqueio de receptores ou de peptídeos envolvidos na fisiopatologia migranosa como o CGRP (peptídeo relacionado ao gene da calcitonina) e o PACAP-38 (peptídeo ativador da adenilato ciclase pituitária), destacar drogas tradicionais pode parecer desnecessário. No entanto, até hoje, mesmo com todos os avanços, nada se revelou mais eficaz para o tratamento agudo da enxaqueca do que a combinação racional de um triptano com um anti-inflamatório.^7,10-16

A despeito dos lançamentos recentes de agonistas do receptor serotoninérgico 5-HT1F (lasmiditano) e das pequenas moléculas atuantes no receptor do CGRP (calcitonin gene-related peptide), ubrogepant, rimegepant e atogepant, o alívio rápido e mantido da cefaleia, preferencialmente com dor ausente em até duas horas, além da melhora dos sintomas associados e da capacidade funcional, ainda é crucial, desejável e difícil de se conseguir com quaisquer medicamentos existentes ou emergentes.^7,9,10

Novas formulações de drogas tradicionais também vêm sendo disponibilizadas para mudar os perfis farmacocinéticos e, em última análise, melhorar os parâmetros de eficácia. Essas modificações representam, exatamente, algumas das novas possibilidades de tratamento sem acréscimos exorbitantes nos custos.^17-19

O CL é um desses exemplos. Revela-se eficaz na dose oral de 250 mg para as crises de cefaleia da enxaqueca ainda moderadas. Além disso, quando o CL é ingerido em conjunto com um triptano, pode demonstrar parâmetros ainda mais atraentes de eficácia, mesmo em pacientes já nauseados e com intensidade incapacitante dos ataques.^20-22

Nesse aspecto, combinar triptanos orais de ação rápida, como a rizatriptana, e anti-inflamatórios não esferoidais, como o CL, é opção interessante e eficaz para o tratamento das crises.^12-16

Usado de forma isolada, o CL também demonstrou eficácia. Ele foi comparado ao naproxeno sódico (NS) para o tratamento de crises moderadas ou fortes de enxaqueca em pacientes reais de um centro terciário. Os pacientes que usaram 250 mg de CL trataram 16 crises fortes e 43 moderadas, enquanto os que usaram 550 mg de NS trataram 19 crises fortes e 39 moderadas.²²

Após 1 hora do uso oral de CL, 13,8% dos pacientes estavam sem dor e, após duas horas, 35,6% dos pacientes encontravam-se sem dor (p<0,0001 comparado ao período de base). Entre os pacientes tratados com o NS, respectivamente, 11,9% e 32,2% estavam sem dor após uma e duas horas (p<0,0001 comparado ao período de base). A tabela 1 compara a eficácia de ambos os anti-inflamatórios no tratamento das crises. Não houve diferenças significativas na eficácia entre ambos os agentes farmacológicos.²²

Tabela 1. Análise estatística dos índices de ausência de dor com o CL e o NS. Adaptada de: Krymchantowski AV, et al. MedGenMed. 2005;7:69.²²
Legenda: CL: clonixinato de lisina; NS: naproxeno sódico.

Os sintomas associados de náuseas e de fotofobia, em geral incômodos para os pacientes, diminuíram de forma significativa com o uso de ambos os anti-inflamatórios também. No entanto, mais pacientes que usaram o CL estavam sem náuseas após uma hora e com menos fotofobia do que os que usaram o NS (respectivamente, p<0,0005 e p<0,0001).²² (Tabelas 2 e 3).

Tabela 2. Análise longitudinal das náuseas e fotofobia para o CL. Adaptada de: Krymchantowski AV, et al. MedGenMed. 2005;7:69.²²

^a Diferenças significativas de acordo com o teste McNemar, em nível de 1,7%.
CL: clonixinato de lisina.

Tabela 3. Análise longitudinal das náuseas e fotofobia para o NS. Adaptada de: Krymchantowski AV, et al. MedGenMed. 2005;7:69.^22
aDiferenças significativas de acordo com o teste McNemar, em nível de 1,7%.
NS: naproxeno sódico.

A tolerabilidade foi melhor com o CL, em comparação ao NS, com 12 versus 18 pacientes referindo vômitos, tontura e epigastralgia, respectivamente. Entretanto, a manifestação de preferência por um ou outro, entre os pacientes tratados com CL ou NS, foi similar entre os dois grupos.²²

Entretanto, devido ao fenômeno da recorrência, isto é, a dor desaparece ou melhora quando tratada de forma eficiente, mas pode retornar antes de 24 horas com o uso isolado de qualquer agente farmacológico, a abordagem mais eficiente quando isso ocorre é a de usar dois medicamentos simultaneamente.^23,24 Atualmente, há preparados comerciais que unem duas classes de substâncias no mesmo comprimido ou blister e, tanto para as crises de cefaleia da enxaqueca como para episódios de CTT, a opção de combinar substâncias diferentes mostra-se melhor.^25-27

No tocante à CTT, doença neurológica mais prevalente entre todas, as crises são leves ou moderadas, bilaterais e sem sintomas associados, ao contrário da enxaqueca.^28,29 O diagnóstico é clínico, baseado nos critérios da Classificação Internacional de Cefaleias (ICHD-3), e pode se manifestar de forma episódica infrequente, frequente ou, quando em mais de 15 dias no mês, crônica. As CTTs de quaisquer frequências podem ser diferenciadas em dois subgrupos, associadas ou não a dolorimento dos músculos pericranianos, o que representa fator envolvido na fisiopatologia e no tratamento.^28,29

Embora o tratamento da CTT não tenha evoluído ao longo das últimas décadas em relação a novas opções farmacológicas e prevaleçam conceitos tradicionais antigos, como usar antidepressivos tricíclicos para a prevenção e analgésicos ou anti-inflamatórios para os episódios agudos, há drogas e combinações mais recentes no arsenal farmacológico que podem ser usadas nessa abordagem.³⁰

A combinação de amitriptilina e tizanidina, por exemplo, demonstrou maior eficácia do que qualquer um dos dois isoladamente no tratamento preventivo da CTT crônica.³¹ No tratamento dos episódios agudos, deve-se evitar o uso de quaisquer sintomáticos em mais de dois dias na semana, por mais de três meses, devido ao risco, também presente na CTT, da indução de cefaleia por uso excessivo de medicamentos.³² A cefaleia episódica se transforma, ao longo do tempo e com o uso excessivo de sintomáticos, em cefaleia mais de 15 dias do mês.³²

Dessa forma, e como paradigma de tratamento, devemos sempre escolher opções farmacológicas eficientes e evitarmos o uso frequente. O CL também está disponível em combinação com a ciclobenzaprina, antagonista de receptores serotoninérgicos centrais, que atua na inibição de vias descendentes medulares e reduz, indiretamente, espasmos musculares e o tônus muscular, sem interferir na função muscular.^30,33 Apesar de quimicamente relacionado à estrutura molecular da amitriptilina e de ter sido inicialmente desenvolvido como antidepressivo, é usado hoje apenas como relaxante muscular e em doses bem inferiores àquelas necessárias para a redução da depressão. Sua tolerabilidade é, portanto, superior, e a adição de 5 mg a 125 mg por comprimido de CL resulta em preparado comercial interessante no tratamento agudo da CTT.^33,34

Apesar de a CTT não ser causada por contratura muscular, os músculos são também envolvidos em sua fisiopatologia. Assim, pode-se lançar mão de fármacos que atuem na dor e, indiretamente, no tônus muscular.^30,33

Em relação ao tratamento de idosos com cefaleias, a despeito do decréscimo na frequência com a idade, ainda há vários pacientes em tratamento e que requerem medicação preventiva ou para as crises agudas. O uso de preventivos é limitado devido à existência de comorbidades, e os tratamentos agudos, sobretudo em sofredores de cardiopatias, impedem o uso de triptanos. Como ainda não há evidência da eficácia e segurança dos novos ditans e gepants na prática clínica com esses sofredores, opta-se por anti-inflamatórios não esteroides menos agressivos para as mucosas e rins. Aqui, além dos inibidores seletivos da COX-2 celecoxibe e etorocoxibe, que não se revelam eficazes para as crises de migrânea, podemos lançar mão da dose de 250 mg do CL isoladamente ou associada a um gastrocinético como a domperidona ou a trimebutina, usadas para aumentar a velocidade de ação e a eficácia.^35,36

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