Trasplante de microbiota fecal: ¿también para niños?

Las últimas dos décadas dieron lugar a una explosión de interés e investigación en el entorno microbiano gastrointestinal, que consta de 500 a 1000 especies bacterianas además de virus, arqueas, hongos, bacteriófagos y otros organismos unicelulares. La cantidad de células bacterianas en el cuerpo es similar a la cantidad de células humanas y la mayor abundancia de bacterias reside en el colon.

La composición del microbioma intestinal es única en cada individuo. La mayor parte de la colonización ocurre en los primeros años de vida, pero posteriormente la microbiota permanece relativamente estable y distinta para cada persona hasta la edad adulta, incluso si ocurren cambios transitorios con la dieta y los medicamentos.

El trasplante de microbiota fecal (TMF) es la transferencia de heces de un donante “sano” a un individuo con la intención de restaurar el microbioma desequilibrado del receptor, mejorando o curando una enfermedad específica.

El TMF en sí no es un concepto nuevo. Hay documentación del médico chino Ge Hong, en el siglo IV, que describe el uso de suspensiones fecales humanas para el tratamiento de enfermedades diarreicas. El primer uso reportado de TMF en 1958 describe a 4 adultos con enterocolitis pseudomembranosa grave que se curaron después de recibir enemas de retención fecal. Desde esa serie, hubo muchos pacientes reportados que se curaron de la infección por Clostridium difficile (CDI) después del TMF.

En EE. UU., la microbiota fecal se clasifica como un agente biológico y un fármaco y, por lo tanto, está sujeta a la regulación de FDA. El TMF no recibió aprobación de comercialización y aún se considera en fase de investigación. No se realizaron ensayos controlados de TMF en la población pediátrica.

Clostridium difficile es un anaerobio gram positivo formador de esporas. Es una causa importante de diarrea asociada a la internación y es la causa infecciosa más común de diarrea asociada a antibióticos. En niños hospitalizados con CDI sintomática, dos tercios tienen condiciones complejas como malignidad, hematológicas, inmunológicas, cardiovasculares, neuromusculares, gastrointestinales y respiratorias.

La CDI sintomática se define como 3 o más deposiciones líquidas en un período de 24 horas con toxinas de C. difficile identificadas en muestra de heces. Las manifestaciones clínicas pueden variar desde diarrea leve y malestar abdominal hasta diarrea sanguinolenta grave con colitis pseudomembranosa, megacolon tóxico y peritonitis, que son extremadamente raras en niños.

Hasta el 30 % de los pacientes tratados experimentan una recurrencia tras la interrupción del tratamiento antibiótico para C. difficile. Los factores de riesgo para la recurrencia en niños incluyen el uso previo de antibióticos y antiácidos, cirugía reciente, malignidad, trasplante de órgano sólido y traqueotomía o gastrostomía.

La experiencia pediátrica comenzó en 2010 con el informe de caso de un niño de 2 años con CDI refractaria a múltiples antibióticos y probióticos. TMF administrado a través de una sonda nasogástrica condujo a la resolución de los síntomas y la prueba de heces negativa para la toxina de C. difficile 6 meses después del procedimiento. Dos años después, un niño de 16 meses recibió el primer TMF pediátrico exitoso administrado por colonoscopia.

La Sociedad Norteamericana de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátricas y la Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátricas recomendaron considerar el TMF en pacientes pediátricos con CDI. Las recomendaciones incluyen CDI recurrente dentro de las 8 semanas posteriores al tratamiento, CDI moderada que no responde al tratamiento estándar o CDI grave o fulminante que no responde, lo cual es poco común en la CDI pediátrica.

Se recomienda que un pediatra considere derivar a un paciente en el momento de la primera o segunda recurrencia de CDI a un centro con especialistas, como infectólogos pediátricos o gastroenterólogos que tengan experiencia con el procedimiento de TMF. Dado que el uso de antibióticos se identificó como el factor de riesgo asociado más común para la CDI, la alteración de la microbiota intestinal saludable, también llamada disbiosis intestinal, parece ser el núcleo de la patogénesis de la enfermedad.

Aunque los mecanismos por los cuales el TMF resuelve la CDI siguen sin estar claros, se demostró que el procedimiento da como resultado una restauración duradera del entorno microbiano intestinal normal, como se manifiesta por una mayor abundancia relativa de Bacteroidetes (filo que contiene múltiples especies bacterianas simbióticas y beneficiosas) y una menor abundancia de Proteobacteria (filo que incluye muchas bacterias patógenas).

Los pacientes deben ser derivados a centros que tengan experiencia y estén familiarizados con la práctica, incluido el manejo de la suspensión fecal, las modalidades de administración, el consentimiento informado y el seguimiento.

El proceso de TMF implica la selección y detección de un donante “sano” apropiado y luego la administración del material fecal en el tracto gastrointestinal del receptor. La detección de donantes requiere un proceso riguroso para detección de antecedentes de trastornos potencialmente asociados con la perturbación de la microbiota intestinal. Las recomendaciones de expertos emplean una combinación de cuestionarios de detección para excluir a los donantes de alto riesgo, sangre de donantes y análisis de heces para evaluar presencia de patógenos entéricos y evidencia serológica de infecciones.

Los donantes pueden ser conocidos o desconocidos para el receptor. Por lo general, se les pide a los donantes que completen un cuestionario extenso similar al de la donación de sangre, se sometan a una evaluación de salud y envíen muestras de sangre y heces para evaluar si hay infecciones transmisibles. La necesidad de detectar más agentes infecciosos, la capacidad para mantener un proceso de detección sólido y mantenerse al día con las cuestiones regulatorias y de seguridad se ha vuelto difícil, lo que llevó a la aparición de bancos de heces que operan bajo la autoridad regulatoria de la FDA en los EE. UU. El uso de heces almacenadas en bancos también reduce la probabilidad de problemas de confidencialidad para el donante. En general, se prefieren como donantes a individuos sanos y jóvenes (<40 años) con un IMC normal.

Si se realiza un TMF con un donante identificado que el receptor conoce, el procesamiento de la materia fecal fresca suele realizarse inmediatamente antes de la administración. Si las heces del donante se van a almacenar en un banco, después del procesamiento se dividen en alícuotas, con un crioprotector, y se almacenan a -80 °C.

La materia fecal para el TMF se puede administrar mediante cápsulas orales; sonda nasogástrica, nasoduodenal, de gastrostomía o de yeyunostomía; enema; o colonoscopia. En EEUU, la mayoría de los TMF en niños y adultos las realizan gastroenterólogos que adquieren material de bancos de donantes y administran el trasplante mediante colonoscopia.

El TMF es vulnerable a la percepción errónea de que se puede realizar de forma segura en casa por cuenta propia. La falta de acceso a un proveedor que realice el TMF, la percepción de demora en poder obtenerlo, el costo asociado o una preferencia por tratar afecciones con poca evidencia médica llevaron a las personas a realizar TMF en casa. En estos casos, los receptores suelen recibir heces de un donante que conocen.

Un riesgo claro de realizar el TMF de esta manera es que el donante no se somete a un examen para detectar afecciones crónicas y enfermedades transmisibles, como se hace actualmente en los entornos clínicos. También existe el riesgo potencial de dañar el colon o el recto mientras se administra el enema.

El TMF presenta problemas éticos que afectan a los niños, que son un grupo vulnerable porque los padres o tutores dan el consentimiento. No es raro que los padres crean que el TMF es “seguro” porque lo ven como más “natural” que los medicamentos.

La seguridad sigue siendo una de las mayores preocupaciones con este procedimiento. Los pacientes que reciben TMF deben ser monitoreados para detectar reacciones adversas relacionadas con el procedimiento, incluida la transmisión de infecciones significativas, hospitalizaciones, eventos potencialmente mortales y muerte. Es importante destacar que la política de la FDA de discreción en la aplicación y la amplia adopción del TMF en la práctica clínica se produjo sin que se hayan llevado a cabo vías de investigación estándar, como ensayos controlados más amplios que brinden datos de seguridad antes de que un producto salga al mercado.

Es alentador que las reacciones adversas infecciosas a corto plazo hayan sido bastante raras, incluso para adultos inmunodeprimidos. Sin embargo, las infecciones graves se destacaron en un informe de la FDA en 2020. En el mismo mes, la FDA emitió una alerta que informaba del riesgo potencial de transmisión del SARS-CoV-2 y recomendaba que cualquier producto de TMF fabricado a partir de heces donadas a partir del 1 de diciembre de 2019 no se usara clínicamente hasta que se cumplieran pruebas y criterios adicionales.

La FDA requiere que, antes del TMF, se obtenga el consentimiento informado e incluya una declaración resaltando que el procedimiento sigue siendo experimental y que existen riesgos futuros desconocidos asociados, incluido un mayor riesgo de desarrollar un fenotipo de enfermedad (p. ej., obesidad) o un trastorno crónico (p. ej., una condición autoinmune).

La adquisición rápida de información sobre el microbioma intestinal humano, el éxito clínico del TMF para CDI y la explosión de interés sobre estos temas llevaron a muchos pacientes a buscar TMF para indicaciones distintas al tratamiento de CDI, a pesar de los datos limitados que sugieren eficacia en otras afecciones.

Existe evidencia creciente de que las alteraciones en la composición microbiana pueden resultar en alteraciones en el procesamiento metabólico o inflamación localizada y también pueden desempeñar un papel significativo en múltiples condiciones patológicas, como la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la obesidad, el síndrome metabólico, el trastorno del espectro autista y la reducción de bacterias intestinales resistentes a múltiples fármacos.

La mayoría de estas condiciones son complicadas y la alta eficacia del TMF para CDI no se ha replicado en otras condiciones crónicas para las cuales los resultados han sido modestos en el mejor de los casos, incluso con TMF repetidos y variables entre pacientes.

Con el aumento significativo del TMF para la CDI desde 2013, comenzaron a surgir bancos de heces sin fines de lucro. Obtener material de un banco de heces fue ventajoso porque, a medida que pasaba el tiempo, el proceso de selección esperado se volvió más riguroso.

Inspirada por el éxito del TMF para la CDI, la carrera para encontrar alternativas farmacológicas llevó al desarrollo de mezclas definidas de microorganismos seleccionados diseñados de acuerdo con sus funciones propuestas en la microbiota contra la CDI. Actualmente, varias terapias microbianas se encuentran en etapas de ensayos clínicos en adultos para la CDI.

Aunque el beneficio previsto de estos productos terapéuticos comerciales para la microbiota es atractivo, es probable que impliquen sus propios desafíos para los niños. Es probable que la aprobación inicial sea solo para uso en adultos, porque estos agentes aún no se estudiaron en poblaciones pediátricas y no hay datos de seguridad o eficacia que sirvan de base para tomar decisiones terapéuticas en niños.

Aunque podrían prescribirse a niños para uso fuera de indicación, la accesibilidad será difícil para los pacientes pediátricos, debido a la falta de cobertura de seguros y de una orientación clara sobre la dosificación. También puede ocurrir una prescripción inapropiada de estos productos para afecciones para las que es poco probable que los pacientes se beneficien.

El trasplante de microbiota fecal (TMF) implica la transferencia de una comunidad microbiana completa de un donante sano a un receptor con la intención de mejorar o curar una enfermedad específica. La evidencia actual respalda el papel del TMF en el tratamiento de la infección por Clostridiodes difficile, con altas tasas de curación.

Desde entonces, se consideró al TMF como una posible intervención terapéutica para otras afecciones asociadas con alteraciones del microbioma intestinal, incluidas las enfermedades inflamatorias intestinales, el trastorno del espectro autista y la obesidad.