Transfusiones sanguíneas en la lesión cerebral aguda

El objetivo fue evaluar el impacto en el resultado neurológico de 2 umbrales de Hb diferentes para elegir el tipo de transfusión de glóbulos rojos en pacientes con LCA. Se realizó un ensayo clínico aleatorizado, abierto, pragmático, iniciado por el investigador, de fase 3, multicéntrico, de grupos paralelos, en 72 UCI de 22 países.

Los pacientes elegibles tenían LCA, hemorragia subaracnoidea aneurismática o hemorragia intracerebral; valores de Hb < 9 g/dl en los primeros 10 días posteriores a la lesión; y una estancia esperada en la UCI de al menos 72 horas. El seguimiento fue de 5 años.

Se asignaron al azar 850 pacientes para una estrategia de transfusión liberal (indicada por una Hb < 9 g/dl; n=408) o restrictiva (indicada por una Hb < 7 g/dl; n=442) durante un período de 28 días.

La medida primaria fue la aparición de un resultado neurológico desfavorable, definido como un puntaje entre 1 y 5 de la Glasgow Outcome Scale Extended [GOS-E] (Escala de Resultados de Glasgow extendida), a los 180 días posteriores a la aleatorización. Hubo 14 eventos adversos preespecificados graves, incluida la aparición de isquemia cerebral después de la aleatorización.

Entre los 820 pacientes que completaron el ensayo (edad media de 51 años; 376 mujeres), 806 tenían datos disponibles del resultado primario, 393 del grupo de estrategia liberal y 413 del grupo de estrategia restrictiva.

El grupo de estrategia liberal recibió una mediana de 2 unidades de sangre y el grupo de estrategia restrictiva una mediana de 0 unidades de sangre, con una diferencia media absoluta de 1 unidad. A los 180 días después de la aleatorización, 246 pacientes (62,6 %) del grupo de la estrategia liberal tuvieron un resultado neurológico desfavorable en comparación con 300 pacientes (72,6 %) del grupo de estrategia restrictiva.

El efecto en el resultado neurológico de los umbrales de transfusión a los 180 días fue coherente en todos los subgrupos preespecificados. En el grupo de estrategia liberal, 35 de 397 pacientes (8,8 %) tuvieron al menos 1 evento isquémico cerebral en comparación con 57 de 423 pacientes (13,5 %) en el grupo de estrategia restrictiva.

En este ensayo, los pacientes asignados aleatoriamente a una estrategia de transfusión con un umbral de 9 g/dl tuvieron un menor riesgo de resultado neurológico desfavorable a los 180 días, que aquellos asignados aleatoriamente a un umbral de 7 g/dl. Estas diferencias fueron coherentes en los subgrupos de pacientes preespecificados. El riesgo de tener al menos 1 evento isquémico cerebral también fue menor en el grupo de estrategia liberal que en el grupo de estrategia restrictiva.

Los datos amplían la evidencia existente en relación con los umbrales de transfusión para pacientes en la UCI que han sufrido LCA. En un ensayo pequeño de un solo centro que incluyó a 44 pacientes con LCT y que utilizó umbrales de transfusión idénticos a los utilizados en el estudio actual, el grupo de estrategia de transfusión liberal, a los 6 meses, también tuvo un mejor estado neurológico que el grupo de estrategia restrictiva (62 % frente a 44 %). Sin embargo, las limitaciones de un diseño de un solo centro y la cohorte pequeña introdujeron un sesgo metodológico importante.

En el ensayo HEMOTION, publicado recientemente, una estrategia de transfusión liberal se asoció con una reducción absoluta no significativa del 5,4 % del riesgo de resultados neurológicos desfavorables a los 6 meses, en pacientes internados por LCT, en comparación con una estrategia restrictiva. Por otra parte, la estrategia liberal aplicada a los sobrevivientes se relacionó con puntajes más elevados en algunas de las escalas que evalúan la independencia funcional y la calidad de vida.

Las principales diferencias entre ese ensayo y el presente incluyen el umbral de transfusión de Hb seleccionado para el grupo de control (10 vs 9 g/dl), la definición de resultado neurológico desfavorable (puntaje GOS-E 1-4 frente a 1-5), los análisis de subgrupos predefinidos y la población objetivo (LCT vs. cohorte de LCA más heterogénea).

En conjunto, estos datos sugieren que una estrategia de transfusión liberal en pacientes con LCA podría estar asociada con un mejor resultado neurológico. Sin embargo, los resultados obtenidos no concuerdan con los de un ensayo más amplio en pacientes con LCT grave, en el que no hubo diferencias significativas en los resultados neurológicos entre los grupos.

Cabe destacar que en ese ensayo, el grupo de transfusión liberal tuvo un umbral de Hb más elevado para la transfusión (10 g/dl) que en el presente estudio, y los grupos de estudio tuvieron niveles medios de Hb mucho más elevados durante todo el estudio que los de este ensayo. La inscripción conjunta de pacientes que en ese estudio recibieron eritropoyetina es otra diferencia metodológica significativa con respecto a esta investigación.

En un ensayo piloto aleatorizado independiente realizado exclusivamente en pacientes con hemorragia subaracnoidea con alto riesgo de vasoespasmo cerebral, los umbrales de Hb para la transfusión se establecieron en 10 g/dl u 11,5 g/dl.

Basado en las en las imágenes cerebrales de los 2 grupos, ese ensayo informó tasas similares de resultados neurológicos desfavorables y números comparables de infartos cerebrales. Así, la práctica clínica aún exhibe una variabilidad sustancial en los umbrales de Hb utilizados para iniciar las transfusiones.

La selección de los umbrales específicos del estudio actual (7 y 9 g/dl) se basó en los resultados de una encuesta integral que involucró a más de 800 encuestados, en los que se identificaron estas 2 concentraciones de Hb como los umbrales más utilizados para la transfusión en pacientes con lesiones cerebrales en la práctica clínica. Esta amplia variación en la práctica resalta la importancia de realizar ensayos clínicos a gran escala en esta población.

Se espera que un ensayo a gran escala en curso (NCT03309579) brinde más evidencia sobre los umbrales óptimos de Hb para ayudar a guiar las decisiones de transfusión para pacientes con hemorragia subaracnoidea. No se observaron otras diferencias significativas en los resultados secundarios entre los grupos de estudio.

Estos datos coinciden con los hallazgos del ensayo HEMOTION, que también informó una menor proporción de pacientes con resultados neurológicos desfavorables en el grupo de estrategia liberal (aunque no estadísticamente significativo), sin diferencias importantes en los resultados secundarios entre los grupos. Esta falta de diferencia en los resultados secundarios podría atribuirse a la intensidad similar de la atención brindada a ambos grupos, lo que llevó a internaciones en la UCI y hospitalaria comparables (por ejemplo, no hubo altas tempranas en el grupo de estrategia restrictiva), así como fue comparable el nivel general de intervenciones médicas.

La ausencia de una diferencia en la mortalidad sugiere que, si bien un enfoque de transfusión liberal puede no influir en la supervivencia, podría contribuir a una mejor recuperación neurológica entre los sobrevivientes. Este beneficio parece estar asociado con una menor incidencia de infarto cerebral en el grupo de transfusión liberal.

El efecto de los umbrales de transfusión en las tasas de infarto cerebral no se ha informado en ensayos anteriores. En un análisis secundario de un estudio en pacientes con TEC grave, los asignados al azar a un umbral de transfusión de 10 g/dl tuvieron un riesgo ajustado más elevado de lesión hemorrágica progresiva que aquellos asignados a un umbral más bajo.

La aparición de lesión hemorrágica progresiva se asoció significativamente con una internación prolongada en la UCI y peores resultados a los 6 meses. Sin embargo, no se informaron datos sobre la aparición de eventos isquémicos nuevos. En un estudio retrospectivo, la transfusión de sangre se asoció con una marcada mejoría en la oxigenación del tejido cerebral en solo el 41 % de los pacientes. Por lo tanto, el impacto de la transfusión en la prevención de la isquemia cerebral sigue sin resolverse.

Es importante destacar que la presencia de hipoxia tisular al inicio puede predecir la mejoría de la oxigenación cerebral derivada de la transfusión, mientras que la concentración de Hb al inicio no mostró un valor predictivo similar. Estas observaciones sugieren que las concentraciones de Hb en la sangre pueden no ser las más apropiadas o ser el único desencadenante para guiar las transfusiones en este contexto.

Otros estudios han mostrado que las herramientas de monitoreo adicionales, como la tomografía por emisión de positrones o las mediciones de oxigenación cerebral no invasivas, pueden ser valiosas para evaluar el impacto de la transfusión en la hemodinámica cerebral o para optimizar el momento de la transfusión en estos pacientes.

En el presente estudio, la evaluación del infarto cerebral no se basó en una evaluación protocolizada y dependió de una decisión del médico a cargo de realizar imágenes cerebrales, lo que potencialmente resultó en una subestimación de su ocurrencia e introdujo un sesgo significativo. Por otra parte, el tamaño de los eventos isquémicos cerebrales, un factor crítico que influye en los malos resultados y en la discapacidad a largo plazo, no se evaluó objetivamente. Dadas estas limitaciones, estos resultados siguen siendo exploratorios y deben ser interpretados con cautela.

Este ensayo tiene varias fortalezas, incluida la asignación de grupos oculta en la aleatorización y el cegamiento de los evaluadores de los resultados de la intervención asignada. El reclutamiento de pacientes de diversas regiones geográficas mejora la generalización.

Los pacientes con anemia y lesión cerebral aguda, asignados aleatoriamente a una estrategia de transfusión de glóbulos rojos liberal, con un umbral de hemoglobina de 9 g/dl, a los 180 días tuvieron menor probabilidad de un resultado neurológico desfavorable, comparados con los pacientes asignados aleatoriamente a una estrategia de transfusión restrictiva, con un umbral de hemoglobina de 7 g/dl.

Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti