Tolerabilidad, seguridad y eficacia del brivaracetam adyuvante

La epilepsia es común en los adultos mayores; las causas de epilepsia de nueva aparición en edades más avanzadas incluyen enfermedad cerebrovascular, demencia, Alzheimer, tumor cerebral, trastornos neurodegenerativos, y lesión traumática en la cabeza. La incidencia de epilepsia tratada se estima en 80,8 por 100.000 en la población general, ascendiendo a 85,9 por 100.000 en los de 65 a 69 años, y 135,4 por 100.000 en ≥ 85 años.

Las tasas de mortalidad para las personas con epilepsia son 3,1, 1,7 y 2,0 veces mayores que las de la población general para los mayores de 60–69, 70–79 y ≥80 años. Los efectos de la edad sobre la farmacocinética (PK) y la farmacodinámica de los fármacos antiepilépticos (FAE) llevan a que la selección y las dosis de FAE puedan necesitar un ajuste en esta población. Estos pacientes a menudo reciben medicamentos concomitantes para múltiples comorbilidades. Por lo tanto, la inducción enzimática por algunos FAE plantea un desafío para la polifarmacia óptima en pacientes mayores.

Hay relativamente pocos ensayos controlados aleatorios (ECA) de FAE en poblaciones de mayor edad. La evidencia actual apoya el uso de lamotrigina o levetiracetam (LEV) como FAE de primera línea en pacientes mayores con epilepsia. Brivaracetam (BRV), un ligando de proteína 2A de vesícula sináptica selectivo y de alta afinidad, ha sido aprobado por EE. UU., Canadá y Europa como tratamiento adyuvante para crisis focales en adultos (≥16 años) con epilepsia, con buena tolerancia. El objetivo del presente análisis fue evaluar la tolerabilidad, seguridad y eficacia de BRV para el tratamiento adyuvante de convulsiones focales en pacientes mayores, mediante un análisis post-hoc de datos agrupados de tres estudios que incluyeron pacientes de 65 años o más.

> Disposición de pacientes.  Se aleatorizaron 1558 pacientes, de los cuales 38 tenían ≥65 años. De estos, 32 fueron aleatorizados para recibir placebo (n = 8) o BRV 50–200 mg/día (n = 24). En total, 30/32 pacientes (93,8%) completaron sus respectivos estudios; 2/32 (6,3%) lo suspendieron debido a efectos adversos.

> Datos demográficos y características iniciales.  Al inicio del estudio, los pacientes ≥ 65 años tenían una edad media (desviación estándar, [DE]) de 72,1 (4,2) años vs. 69,3 (3,6) años, y 57,1% y 54,2% eran hombres, en los grupos de placebo y BRV, respectivamente. Los pacientes tenían epilepsia de larga duración (duración media [DE]: 24,8 [14,7] vs. 34,1 [20,6] años), y una mediana de frecuencia de crisis focales/28 días al inicio de 9,6 vs. 7,5, para los grupos de placebo y BRV, respectivamente. La mayoría de los pacientes había interrumpido ≥2 FAE previamente; más de la mitad había discontinuado previamente LEV. Los FAE concomitantes más comunes fueron oxcarbazepina, carbamazepina, lamotrigina y lacosamida.

> Seguridad y tolerabilidad.  En pacientes ≥65 años (n = 32), la exposición media (DE) al fármaco fue de 81,1 (12) días para placebo y de 82,6 (18) días para BRV. En total, 7/8 (87,5 %) pacientes con placebo vs. 16/24 (66,7 %) con BRV informaron efectos adversos emergentes del tratamiento (EAET) durante el período de tratamiento. De estos, 5/8 (62%) con placebo vs. 13/24 (54,2%) con BRV informaron EAET relacionados con el fármaco.

Pocos pacientes abandonaron el fármaco del estudio debido a EAET: 1/8 (12,5%) pacientes con placebo y 1/24 (4,2%) pacientes con BRV 100 mg/día. Los TEAE informados con mayor frecuencia fueron cefalea (placebo 2/8; 25% vs. BRV 3/24; 12,5%), parestesias (0/8; 0% vs. 3/24; 12,5%) y somnolencia (4/8; 50,0% vs 3/24; 12,5%). No se registraron EAET graves en el grupo placebo, y en el grupo con BRV una mujer sufrió traumatismo después de una convulsión, por lo que el fármaco se discontinuó permanentemente.

Después de la finalización del estudio central, se observaron efectos adversos graves en una paciente del grupo placebo (que resolvieron) y en dos tratados con BRV. Estos dos últimos fallecieron por septicemia, por lo que no se consideró probable que ambas muertes estuvieran relacionadas con el fármaco del estudio.

El número de pacientes fue pequeño; sin embargo, no hubo tendencias de preocupación clínica en las evaluaciones de laboratorio

> Eficacia. En pacientes ≥65 años (n = 31), la mediana de reducción porcentual desde el inicio en la frecuencia de crisis focales/28 días fue del 14% (placebo) vs. 25,5%, 49,6% y 74,9% (BRV 50, 100 y 200 mg/día, respectivamente). De manera similar, la tasa de respuesta ≥50% fue de 1/7 (14,3%) para placebo vs. 1/4 (25%), 7/14 (50%) y 4/6 (66,7%) para BRV 50, 100 y 200 mg/día, respectivamente. La eficacia pareció aumentar con el aumento de la dosis de BRV, aunque el número de pacientes fue pequeño. El número de pacientes continuamente libres de convulsiones (todos los tipos) fue de 0/7 (placebo) vs. 3/24 (1/4, 1/14 y 1/6 pacientes para BRV 50, 100 y 200 mg/día, respectivamente).

En este pequeño subgrupo de pacientes tratados con BRV adyuvante, la evaluación integral de los EAET y las evaluaciones de laboratorio no revelaron ningún problema de interés clínico. Las tasas de control de convulsiones fueron más altas con BRV que con placebo y se compararon favorablemente con las observadas en la población general agrupada. De hecho, las tasas de reducción de las convulsiones fueron más altas que para la población general. Es de notar que la población analizada aquí tenía una epilepsia de larga duración y la mayoría había recibido ≥2 FAE previos; por lo tanto, no fue lo típico de pacientes con epilepsia de nueva aparición a edades más avanzadas.

BRV tiene varias características que lo hacen una opción potencial favorable para pacientes mayores, aunque con precauciones en esta población; puede ser necesaria una dosis más baja en pacientes con función hepática, renal o cardíaca disminuida. BRV tiene un bajo potencial para inducir o inhibir el sistema de citocromos, a excepción de CYP2C19 que está involucrado en el metabolismo secundario de BRV. Actúa como un inhibidor moderado de la epóxido hidrolasa. En ensayos pivotales, BRV mostró un perfil de seguridad y tolerabilidad favorables y no se requirió titulación por razones de tolerabilidad.

Las limitaciones de este análisis incluyen su naturaleza post-hoc y el pequeño número de pacientes ≥65 años. Un límite de edad más alto o más estratificaciones de edad podrían ser útiles en estudios futuros, al igual que estudios en pacientes con epilepsia de inicio tardío.

Según estos resultados, BRV puede ser un tratamiento complementario adecuado para pacientes mayores con convulsiones focales no controladas. Sin embargo, debido al pequeño número de pacientes en este análisis, deben garantizarse estudios adicionales en esta población.