Testeo genético en la enfermedad cardíaca

Estudiando enfermedades monogénicas, como la cardiomiopatía hipertrófica (CMH) y el Síndrome de QT  Largo (SQTL) hemos ganado una notable comprensión de los caminos moleculares involucrados con el remodelado cardíaco, con la susceptibilidad hereditaria a la muerte cardíaca súbita y con las arritmias.

Puesto que los defectos genéticos fundamentales en estas enfermedades monogénicas son típicamente sustituciones de una base (de ADN) única, las mutaciones pueden ser fácilmente identificadas por el análisis de las secuencias de ADN. Aunque el testeo genético está en este momento clínicamente disponible para la CMH y el SQTL, ¿cómo puede el testeo de los desórdenes cardiovasculares hereditarios mejorar el cuidado de nuestros pacientes?.

El test genético ideal debe ser económico, proveer un diagnóstico definitivo y aquella información de valor para predecir la prognosis y el tratamiento.
Desafortunadamente este no es el caso de los tests que actualmente están disponibles. Debido a que los tests genéticos se trasladan directamente del laboratorio de investigación a la práctica clínica, deben ser considerados muchos aspectos para determinar la mejor forma para la aplicación de estos tests. El rendimiento del diagnóstico, el impacto clínico y las implicancias médicas y emocionales para los individuos y sus familias podrían afectar los valores de todos los tests para cada paciente.

Los tests genéticos para desórdenes cardiovasculares hereditarios clínicamente disponibles usan una variedad de técnicas para la detección de las mutaciones que tienen una sensibilidad y una especificidad variables. Comúnmente son usadas las técnicas de secuenciación directa del ADN, que pueden detectar alrededor del 100% de las mutaciones de los genes conocidos de causar determinada enfermedad. Aún no hemos determinado todos los genes causales que pueden dar lugar a un determinado fenotipo, sin embargo, y aún si un gen es identificado exitosamente, el curso de la enfermedad no es usualmente predicho con acierto.

La interpretación apropiada requiere una cuidadosa consideración de esas limitaciones, de otro modo, el médico y el paciente pueden ser librados de manera incierta a una rivalidad que se presente antes de recibir los resultados del test con potenciales consecuencias negativas psicológicas y financieras.

La CMH es un desorden autosómico dominante caracterizado por una inexplicable hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI) con desarreglo de los miocitos y fibrosis.

Aunque altamente variables las manifestaciones clínicas incluyen intolerancia a los ejercicios, dolor de pecho y un riesgo aumentado de muerte cardíaca súbita.

La prevalencia de hipertofia ventricular izquierda en la población en general es de 1 en 500, las mutaciones sarcoméricas pueden ser identificadas en aproximadamente del 55 al 70% de estos individuos convirtiendo a la CMH en el desorden cardiovascular hereditario más común. Aunque las mutaciones han sido identificadas en 11 diferentes genes sarcoméricos, para propósitos prácticos el testeo clínico es realizado sólo en los 8 genes sarcoméricos más prevalentes. Así como la identificación de una mutación puede confirmar una sospecha clínica de miocardiopatía hipertrófica, las implicaciones del la falla para detectar la mutación son ambiguas. Un resultado negativo en el caso de una CMH clínicamente sospechada podría ocurrir si uno de los genes sarcoméricos no es testeado o si está implicado un gen no sarcomérico que imita groseramente el fenotipo de la CMH, o si hay una etiología no genética para la no explicada HVI.

Aunque la CMH es una enfermedad monogénica, un fenotipo benigno o maligno no es invariablemente predicho por los gentotipos del individuo.

Como no hay un tratamiento disponible para revertir o prevenir la CMH, el gerenciamiento médico se centraliza en el tratamiento de los síntomas y el asesoramiento para el riesgo de muerte cardíaca súbita. Los beneficios prácticos del testeo de genes del sarcómero, luego, se focalizan en el diagnóstico esclarecedor, llevando a cabo un testeo presintomático a través de la confirmación de una mutación familiar y asesoramiento reproductivo. El rastreo genético para una conocida mutación familiar puede  eliminar la ansiedad producida por un futuro incierto para los miembros de una joven familia. Si la mutación no está presente el individuo puede reasegurarse de que no hay riesgo para el desarrollo de la enfermedad o su transmisión y no es requerida una evaluación clínica consecutiva. Si la mutación se confirma, se recomienda un asesoramiento clínico consecutivo para el desarrollo fenotípico temprano y los individuos son asesorados acerca del riesgo del 50% de transmisión a su progenie.

El SQTLy el Síndrome de Brugada (SB) están asociados a una predisposición hereditaria a las arritmias y muerte cardíaca súbita debido a mutaciones en los canales iónicos de las membranas celulares y las resultantes repolarizaciones anómalas. Por los menos 8 genes distintos se han asociado al SQTL aunque hay tres tipos predominantes: los denominados LQT1 y LQT2 causados por defectos en los las proteínas de los canales de potasio y el llamado LQT3 causado por defectos en las proteínas de los canales de sodio.

Los defectos en los canales de sodio también están relacionados al SB. A fines prácticos el testeo genético clínico consiste en la secuenciación de los 5 genes más comunes que dan cuenta de aproximadamente del 70% de los SQTL. Para individuos con sospecha de SQTL la tasa de detección de mutación es de aproximadamente del 70%; no obstante la tasa de detección específica para el SB es aproximada al 20% solamente, debido a las limitaciones corrientes de conocimiento sobre los genes causales asociados a este fenotipo.

Aunque la historia continúa en desarrollo, las correlaciones genotipo-fenotipo han sido más fuertes en el SQTL. Los disparos arrítmicos, el riesgo de muerte cardíaca súbita y la respuesta al tratamiento son influídos por el genotipo subyacente. Entre los individuos con LQT1, por ejemplo, el intervalo QT no se acorta apropiadamente en respuesta a la taquicardia y a la liberación de catecolamina debido a un defecto genético en el rectificador de potasio (en el gen KCNQ1). Como consecuencia el LQT1 se asocia con tasas elevadas de eventos arrítmicos en situaciones de actividad adrenérgica incrementada y las tasas del evento son dramáticamente disminuidas por beta-blonqueantes. En contraste el LQT3 es causado por mutaciones en el gen SCN5A, el cual codifica el canal de sodio cardíaco y es asociado con una prolongación QT cuando el largo del ciclo es aumentado (por ejemplo, por bradicardia). Aunque no está rigurosamente testeado, los beta-bloqueantes podrían, teóricamente, estar en detrimento debido a la bradicardia asociada.

Investigaciones en curso de grandes grupos de pacientes de genotipo conocido que padecen SQTL continuarán para refinar las correlaciones genotipo-fenotipo e  incrementar el impacto del fenotipo en el gerenciamiento médico.

Como fue demostrado para SQTL y CMH se requiere una consideración cuidadosa por parte de los médicos para una apropiada interpretación de la identificación de la mutación génica. Si la mutación mostró previamente ser causal de enfermedad puede ser considerada patogénica en un paciente en un caso nuevamente reconocido y puede confirmar el diagnóstico. Hay una heterogeneidad genética sustancial en CMH y SQTL, y aún así se encuentran nuevas mutaciones. Determinar el significado de una variante de una nueva secuencia en un caso índice puede ser dificultoso. El contexto clínico debe ser tomado en cuenta antes de concluir que la nueva variante de la secuencia identificada es patogénica antes que un polimorfismo coincidente.

La evaluación de otros miembros de la familia y la demostración de que la nueva mutación se correlaciona con el fenotipo puede ayudar a establecer un nexo causal entre genotipo y enfermedad.

El testeo genético hoy beneficia a los pacientes a clarificar su diagnóstico, permitiendo una identificación de los miembros de la familia con riesgo para desarrollar la enfermedad y permitiendo el diagnóstico presintomático y prenatal. En instancias seguras donde las correlaciones predecibles entre fenotipo y genotipo han sido establecidas, los resultados pueden proveer información importante para conducir o asistir en el consejo reproductivo. Lo mejor aún está por llegar, no obstante, en el testeo genético para la enfermedad cardiovascular. La promesa más grande y el poder del testeo genético yace en el futuro así como la investigación continúa para desentrañar la base molecular de la enfermedad genética cardiovascular, refinar críticamente las relaciones entre genotipo y fenotipo y luego elucidar los caminos claves en la patofisiología cardiovascular. Estos avances permitirán una transición de un cuidado reactivo y paliativo a un importante nuevo paradigma de tratamiento racional con derecho preferente a la prevención y disminución de la expresión de mutaciones génicas.