Terapia oral com ferro

A deficiência de ferro (DF) e a anemia por deficiência de ferro (ADF) afetam mais de um bilhão de pessoas em todo o mundo, com as crianças, lactentes, mulheres em idade reprodutiva e grávidas apresentando maior risco. Outros fatores que aumentam a probabilidade de esgotamento de ferro incluem baixa biodisponibilidade de ferro nos alimentos, desnutrição, inflamação intestinal e sistêmica, infecções bacterianas e parasitárias, vegetarianismo e doação de sangue frequente ou regular.

A DF absoluta é caracterizada pelo esgotamento dos estoques de ferro, enquanto a funcional é definida pela incapacidade de utilizar o ferro disponível, mesmo com estoques adequados. As manifestações clínicas ocorrem de forma sequencial: o primeiro estágio é o esgotamento do ferro de armazenamento. Em seguida, ocorre a diminuição dos níveis de ferro circulante e, por fim, a redução do fornecimento de ferro para a medula eritroide, levando à eritropoiese restrita e à anemia.

Os suplementos de ferro oral são a escolha para tratar DF e ADF, pois são acessíveis, seguros e comprovadamente eficazes. Sais de ferro, como o FeSO₄, têm sido utilizados no tratamento, no entanto, a absorção ineficiente desses compostos requer doses superiores à recomendação diária, o que pode aumentar o conteúdo de ferro no trato intestinal, frequentemente resultando em efeitos colaterais gastrointestinais adversos, como náuseas, vômitos, constipação e diarreia, levando à baixa adesão ao tratamento.

O ferro heme (FH) e o ferro não heme (FNH) são as formas predominantes de ferro na dieta humana.  Os detalhes mecanísticos da absorção do primeiro permanecem amplamente desconhecidos. Acredita-se que o heme seja captado pelos enterócitos via endocitose mediada por receptores e transportado dos endossomos para o citosol.

Os mecanismos de absorção do FNH são mais bem compreendidos. Inicialmente, o ferro férrico (Fe³⁺) é reduzido à forma ferrosa (Fe²⁺) pela ferrirredutase, facilitada por ácido ascórbico e ácido gástrico. O Fe²⁺ é então transportado pela membrana da borda em escova através de um transportador e, dentro dos enterócitos, é utilizado em processos metabólicos ou armazenado na ferritina. Quando necessário, o Fe²⁺ é exportado pela ferroportina, oxidado pela hefestina e ligado à transferrina para transporte sistêmico.

A absorção de FH é mais eficiente do que a do FNH, cuja bioabsorção varia de 2% a 20%. Fatores como ácidos orgânicos, proteínas e aminoácidos aumentam a absorção do FH, enquanto polifenóis, fitatos, oxalatos e cálcio a inibem. O FH é menos afetado por esses componentes dietéticos. Suplementos orais de ferro, geralmente contendo FNH, têm sua absorção influenciada pela dieta; portanto, recomenda-se ingeri-los pelo menos 30 minutos antes das refeições.

Fatores endógenos, como ácido gástrico e citrato, mantêm o FNH na forma ferrosa (Fe²⁺), promovendo sua absorção. Condições como uso de inibidores de bomba de prótons, gastrite atrófica autoimune, infecção por Helicobacter pylori e cirurgias que removem o duodeno prejudicam a absorção de ferro. Além disso, doenças inflamatórias crônicas, como doença inflamatória intestinal e doença celíaca, elevam os níveis de hepcidina, diminuindo o ferro sérico e causando anemia de inflamação.

Variações diurnas também influenciam a absorção de ferro, com picos de parâmetros relacionados ao ferro ocorrendo em diferentes horários, como maior absorção entre 8h e 15h. O jejum prolongado eleva os níveis séricos de ferro, destacando a importância do horário na administração da suplementação.

A dosagem diária recomendada da suplementação oral de ferro varia conforme a faixa etária e a prevalência de anemia nas populações. A Organização Mundial da Saúde sugere doses como 10–12,5 mg para crianças pequenas (6–23 meses), 30 mg para pré-escolares (24–59 meses) e 30–60 mg para crianças em idade escolar (5–12 anos).

Revisões recentes indicaram que a suplementação 1-2 vezes por semana tem eficácia semelhante à dosagem diária, com doses mais altas sendo mais eficazes na melhora da anemia. Essa apresenta uma maior absorção de ferro e menos efeitos colaterais gastrointestinais (GI) em comparação com doses diárias.

Em geral, recomenda-se a suplementação oral de ferro em doses moderadas a altas, com mais frequência durante a semana, para restaurar os estoques de ferro, minimizando os efeitos colaterais GI.

> Sais de ferro orais

Os sais de ferro têm sido utilizados por séculos para tratar pacientes anêmicos e permanecem o tratamento principal para a anemia ferropriva (IDA) globalmente. Compostos de ferro ferroso (Fe²⁺) são considerados mais eficazes do que ps de ferro férrico (Fe³⁺), pois o primeiro é o principal substrato do transportador, responsável pela maior parte da absorção de FNH. No entanto, a oxidação do ferro ferroso para Fe³⁺ pode ocorrer na presença de oxigênio dissolvido, exigindo posterior redução para manter a absorção.

A absorção do ferro dos sais iônicos é ineficiente, exigindo doses superiores à ingestão diária recomendada para uma reposição adequada. No entanto, a suplementação com doses altas pode causar irritação e danos à mucosa, resultando em efeitos colaterais gastrointestinais (GI).

> Complexos de ferro–polissacarídeos (IPC)

Os IPCs foram desenvolvidos como suplementos de ferro oral com menos efeitos colaterais em comparação aos sais de ferro. Esses complexos consistem em um portador de polissacarídeos combinado com átomos de ferro férrico.

Quando comparados ao FeSO₄, o IPC apresentou menor eficácia. Essa pode ser atribuída à menor absorção intestinal, possivelmente devido à liberação de ferro em porções mais distais do intestino delgado, onde a absorção é menos eficiente.

> Ferritina

A ferritina vegetal é uma fonte dietética de ferro altamente biodisponível. Estudos sugeriram que a absorção de ferro da substância ocorre por um mecanismo distinto dos caminhos tradicionais de absorção de FH e FNH.

Em um ensaio clínico duplo-cego na Gâmbia, o um análogo de ferritina chamado IHAT (tartarato de adipato de hidróxido de ferro) apresentou eficácia semelhante ao FeSO₄, mas com menor incidência de diarreia e ausência de eventos adversos adicionais em comparação ao placebo.

> Peptídeo de Heme-Ferro (HIP)

O HIP é produzido a partir da digestão de hemoglobina suína ou bovina com enzimas proteolíticas, resultando em uma molécula de heme altamente solúvel com cadeias polipeptídicas curtas contendo mais de 1% de ferro.

Estudos indicam que a sua absorção durante refeições é superior ao fumarato ferroso, especialmente em indivíduos com baixos níveis de ferritina sérica. No entanto, ensaios clínicos mostraram que o custo do HIP é significativamente mais alto que o de outros suplementos.

> Quelatos e complexos de ferro com aminoácidos/peptídeos

Pesquisas mostraram que a ingestão de proteínas estimula a absorção intestinal de ferro, sugerindo que produtos de degradação de proteínas, como peptídeos e aminoácidos (AAs), facilitam esse processo.

Os quelatos e complexos de ferro com AAs ou peptídeos apresentam:

·       Melhor tolerabilidade gastrointestinal.

·       Menor reatividade com outros componentes digestivos.

·       Maior biodisponibilidade.

Esses avanços sugerem que esses compostos podem ser estratégias eficazes e seguras para suplementação oral de ferro. Estudos adicionais são necessários para esclarecer os mecanismos de absorção e validar esses benefícios em diferentes populações e condições clínicas.

Apesar de décadas de pesquisa sobre suplementação oral de ferro, a DF e a ADF continuam sendo problemas significativos de saúde pública em todo o mundo. Avanços científicos recentes resultaram no desenvolvimento de abordagens aprimoradas para o tratamento da ADF. No entanto, pesquisas adicionais são necessárias para garantir a eficácia e a segurança das novas formulações orais de ferro, que podem ser mais eficazes em doses menores e causar menos efeitos colaterais adversos.