Terapia angiogénica de la enfermedad coronaria

El simposio giró alrededor de los estudios y experiencias con el factor de crecimiento fibroblástico (FGF) humano, particularmente el Ad5FGF que se presenta como una terapéutica angiogénica prometedora.
Como es sabido, la cardiología ha realizado enormes progresos. El arsenal terapéutico está enriquecido con numerosos fármacos de altísima eficacia y también se ha producido un gran avance terapéutico con el desarrollo de los nuevos stents para los procedimientos intraluminales, así como nuevas técnicas en la cirugía cardíaca. Sin embargo, sigue habiendo pacientes con isquemia crónica y una tasa de infarto de miocardio que produce muerte súbita o evoluciona hacia la insuficiencia cardíaca. Los pacientes que no son revascularizables por los métodos convencionales, constituyen la franja sobre la cual se esperan beneficios con la terapéutica angiogénica.

Este tratamiento consiste en estimular la circulación colateral a partir de la microvasculatura existente. El desarrollo de nuevos vasos se induce por la aplicación local de factores de crecimiento angiogénico dentro del miocardio isquémico, ya sea a través de proteínas específicas o por terapéutica genética. Las proteínas específicas más utilizadas son el FGF1 de inoculación intramiocárdica y el FGF2 de inoculación intracoronaria. Por su parte la terapéutica genética implica la inoculación del ADN que codifica el factor de crecimiento y por lo tanto tiene la ventaja potencial de disponer de la expresión del factor de crecimiento angiogénico por un tiempo más largo y en concentraciones suficientes para estimular una angiogénesis efectiva con una sola inoculación.

Requerimientos para un adecuado tratamiento angiogénico:

- El gen seleccionado debe poder codificar la proteína específica con probada actividad angiogénica

- El vector debe tener una alta eficiencia en la transferencia del gen

- La técnica a utilizar debe alcanzar el tejido isquémico

- El procedimiento debe ser seguro tanto en el corto como en el largo plazo.

El Ad5FGF-4 es un adenovirus de serotipo 5 con replicación deficiente que codifica el factor angiogénico FGF-4. De los distintos vectores que se emplean para estos fines (plasmidos, adenovirus, retrovirus y alfavirus) se eligió un adenoviurs conductor que es un citomegalovirus promotor.

Mecanismo de acción y estudios preclínicos

Los estudios en modelos de porcino mostraron que la transferencia del gen angiogénico, vehiculizado con adenovirus de replicación deficiente y conteniendo el factor de crecimiento de fibroblastos humano (FGF-4) cumple con los requisitos previamente mencionados. El gen es transcripto y traducido dentro de la célula miocárdica y la proteína resultante es liberada dentro del intersticio celular por una secuencia de señales sobre la molécula. El Ad5FGF-4 se liga fuertemente a los proteoglicanos de la matriz extracelular y ejerce una actividad paracrínica sobre las células endoteliales, induciéndolas a la división y migración dentro del miocardio vecino formando capilares y arteriolas.

En modelos porcinos se logró una administración eficiente del Ad5FGF-4 en áreas isquémicas pro métodos incruentos con una sola inoculación de partículas virales por cateterismo coronario.

El efecto beneficioso sobre la perfusión miocárdica y la función ventricular se observó a muy bajos niveles de concentración viral y persistió por no menos de 12 semanas. La eficacia del Ad5FGF-4 no fue afectada por los altos niveles de anticuerpos antivirales. No se observó evidencia de inflamación o necrosis en el corazón o hígado provocados por el Ad5FGF-4 y los estudios toxicológicos tampoco detectaron efectos adversos en los animales estudiados aún a dosis 100 veces superior que la dosis efectiva. En otros estudios, los resultados sugirieron que la transferencia somática del gen con Ad5FGF-4 presenta un muy bajo riesgo de transfección y transmisión vertical.

Artículo comentado por el Dr. Ricardo Ferreira, editor responsable de IntraMed en la especialidad de Cardiología.