Tecnologia de órgão-em-chip replica décadas de envelhecimento humano em apenas quatro dias

Mais de um bilhão de pessoas em todo o mundo têm mais de 60 anos, e essa população deve mais do que dobrar até 2050. Mas, à medida que a população chega aos 60, 70 e 80 anos, os sistemas de saúde podem enfrentar novos desafios ao tentar lidar com o aumento das doenças relacionadas ao envelhecimento.

O biólogo metabólico Andreas Stahl e a renomada pesquisadora em longevidade Irina Conboy ressaltaram a necessidade de compreender o envelhecimento como um processo biológico — e como ele pode ser desacelerado ou revertido. No entanto, terapias voltadas à longevidade são caras para desenvolver, e a falta de ferramentas rápidas e confiáveis para estudar o envelhecimento humano dificulta o teste dessas terapias de nova geração. Embora modelos animais possam fornecer dados importantes, frequentemente há muitas ressalvas ao aplicar esses achados à biologia humana durante os ensaios clínicos.

Mas, em um estudo pioneiro publicado na Nature Biomedical Engineering, cientistas da UC Berkeley descreveram uma forma de acelerar a idade biológica de tecidos humanos de gordura e fígado usando um sistema miniaturizado de órgão-em-chip. Em apenas quatro dias, os pesquisadores conseguiram imitar — com alta precisão fisiológica — aproximadamente 40 anos de envelhecimento em tecidos derivados de células-tronco pluripotentes induzidas. Essa nova tecnologia pode facilitar o entendimento dos mecanismos do envelhecimento e a triagem de terapias de longevidade sem a necessidade de esperar anos por resultados.

Tradicionalmente, a compreensão do envelhecimento é sustentada através de células que apresentam disfunções a cada ano. Em humanos, isso pode se manifestar de diversas formas — desde rugas e cabelos grisalhos até alterações na força física, na memória ou no metabolismo. Mas Irina Conboy passou grande parte de sua carreira contestando essa ideia.

Em um estudo publicado na Nature, Irina Conboy e colaboradores (2005) foram pioneiros no uso da parabiose — uma técnica na qual dois organismos vivos são conectados cirurgicamente — para estudar o envelhecimento de células-tronco e o rejuvenescimento sistêmico em camundongos. Michael Conboy, que ainda coordena o laboratório Conboy em Berkeley, observou que os sistemas nervoso e vascular são os únicos sistemas conectados a todos os órgãos do corpo.

“Mas não podemos transplantar o sistema nervoso ou vascular de um camundongo jovem para um camundongo velho, então o sangue foi a saída mais simples”, explicou. Ao conectar um camundongo mais velho a um parceiro mais jovem, os pesquisadores observaram sinais de rejuvenescimento no animal mais velho, enquanto os jovens envelheciam mais rapidamente quando expostos ao sangue dos mais velhos.

Os pesquisadores demonstraram que o envelhecimento em mamíferos foi amplamente regulado por proteínas sistêmicas elevadas com a idade, que circulam pela corrente sanguínea. Essas são vitais para a nossa saúde em níveis jovens, mas se tornam contraproducentes quando presentes em altos níveis na velhice. No entanto, como a parabiose não é um método clinicamente viável, Irina Conboy afirmou que a tradução desses achados de camundongos para humanos é difícil.

Estudos subsequentes de grande impacto sobre envelhecimento sistêmico e rejuvenescimento, liderados pelos Conboy, mostraram que a diluição do plasma sanguíneo de camundongos idosos com uma mistura de solução salina e albumina (em vez de sangue ou plasma) teve efeitos rejuvenescedores no cérebro, fígado e músculos. Eles observaram um resultado semelhante ao testar o processo em humanos: a diluição do plasma reduziu a inflammaging — o fenômeno no qual, à medida que as pessoas envelhecem, o sistema imunológico passa a promover inflamação em diversos tecidos em detrimento de uma defesa eficaz contra patógenos — e rejuvenesceu células e proteínas circulantes. A colaboração com Stahl amplia esses achados para tecidos humanos de gordura e fígado.

“Nosso trabalho colaborativo com o grupo do laboratório do Andreas reforçou nosso entendimento de que o envelhecimento não é apenas a progressão do tempo”, disse Irina Conboy, que cofundou a Generation Lab em 2023 e atua como diretora científica desde 2025. “Somos sistemas em regeneração. Somos capazes de reparo.”

Os sistemas de órgão-em-chip são dispositivos miniaturizados, preenchidos com células, que replicam a arquitetura, o fluxo de fluidos e as forças mecânicas dos órgãos humanos vivos. A ideia existe há décadas, mas sua aplicação à só foi recentemente explorada. Durante uma sessão de brainstorming com colegas do QB3-Berkeley, alguns anos atrás, Irina Conboy se perguntou se seria possível usar soro sanguíneo humano, coletado de pessoas reais, para envelhecer tecido humano em um chip.

Fabricado no Centro de Nanotecnologia Biomolecular do QB3-Berkeley, o órgão-em-chip imita a conexão entre tecido adiposo e fígado no corpo humano. Essa interação tem grandes implicações para a saúde metabólica, já que o tecido adiposo libera hormônios e metabólitos que chegam diretamente ao fígado pela corrente sanguínea. Esses sinais mudam com a idade e contribuem para o surgimento de condições como a doença hepática gordurosa não alcoólica, a resistência à insulina e o diabetes tipo 2.

Nos chips, células de gordura e de fígado derivadas de células-tronco pluripotentes induzidas humanas são alojadas em câmaras separadas, porém interconectadas, permitindo que os pesquisadores recriem a comunicação entre órgãos. Pequenos canais permitem o fluxo de um líquido rico em nutrientes entre os dois tecidos, simulando a forma como o sangue transporta moléculas entre os órgãos. O sistema requer quantidades surpreendentemente pequenas de fluido, o que torna possível realizar experimentos com volumes limitados de soro sanguíneo humano.

Para testar se o sistema poderia replicar com precisão o envelhecimento humano, os pesquisadores fizeram circular soro sanguíneo de doadores com 62 anos ou mais por canais que continham células recém-criadas de tecido adiposo e hepático. Para comparação, um grupo controle de células de tecido foi exposto a soro de doadores jovens, com idades entre 21 e 34 anos. Os resultados foram impressionantes.

As células expostas ao soro de doadores mais velhos apresentaram inflamação crônica, capacidade prejudicada de regular a glicose no sangue e metabolismo lipídico desregulado. Muitas dessas alterações ocorrem em humanos ao longo de décadas, mas, em laboratório, os pesquisadores conseguiram induzi-las em apenas quatro dias. As células também exibiram senescência, além de outras marcas características do envelhecimento, em apenas quatro dias.  

Igualmente surpreendente foi a rapidez com que se acumulou o dano oxidativo ao DNA. “As pessoas presumem que leva tempo para que o dano se acumule, que seja um processo aleatório”, afirmou Irina Conboy. “Mas o que o trabalho nos ensinou foi que o dano ao DNA ocorre o tempo todo, e as células normalmente reparam esse dano, a menos que sejam expostas a soro sanguíneo de indivíduos idosos. O soro envelhecido aparentemente reduziu a capacidade de reparo.”

Para validar seus achados, os pesquisadores desenvolveram um modelo de aprendizado de máquina treinado com dados de expressão gênica provenientes de um banco de dados com centenas de amostras de tecidos humanos disponíveis publicamente. O modelo foi capaz de determinar a idade de uma amostra com 90% a 97% de precisão, dependendo do tipo de tecido e do sexo biológico. Tecidos derivados de células-tronco expostos a soro jovem se agruparam com amostras de pessoas na faixa dos 30 anos, enquanto aqueles expostos a soro envelhecido corresponderam a perfis de pessoas na faixa dos 50 anos. Análises adicionais revelaram que as 10 principais categorias de genes alterados pelo envelhecimento eram idênticas entre os tecidos adiposos humanos e os tecidos adiposos derivados de células-tronco utilizados no sistema de órgão-em-chip.

O estudo também revelou que o envelhecimento no chip difere entre os tipos de tecido. Quando tecido adiposo envelhecido foi conectado a tecido hepático jovem e saudável, as células do fígado começaram a apresentar sinais de envelhecimento por conta própria.  Além disso, os testes no chip também revelaram como os padrões de envelhecimento diferem de acordo com o sexo. Apesar do uso de tecidos geneticamente idênticos derivados de células-tronco, os tecidos adiposos tratados com soro masculino apresentaram respostas inflamatórias mais intensas e marcadores de envelhecimento mais pronunciados. Stahl observou que esses resultados são consistentes com a observação bem documentada de que homens tendem a envelhecer mais rapidamente e a ter menor expectativa de vida. Enquanto isso, o soro feminino produziu resultados mais variáveis e menor precisão preditiva no modelo de aprendizado de máquina, um achado que os pesquisadores atribuíram ao cenário hormonal mais complexo do envelhecimento feminino, incluindo a influência da menopausa.

Embora pesquisadores já tenham utilizado sistemas de órgão‑em‑chip para triagem de candidatos a fármacos no tratamento de doenças genéticas humanas, este estudo marca a primeira vez que cientistas usaram esse método para avaliar a capacidade de terapias medicamentosas específicas de reduzir o envelhecimento de tecidos humanos. Diversas intervenções antienvelhecimento de grande interesse foram testadas, incluindo: uma classe de medicamentos conhecida como senolíticos, que eliminam células senescentes do organismo; a rapamicina, foco de vários estudos sobre longevidade; o hormônio ocitocina; e um inibidor da via de sinalização do fator de crescimento transformador beta (TGF‑beta). Os pesquisadores também testaram os efeitos da diluição do soro sanguíneo envelhecido com soro jovem.

A equipe de Berkeley constatou que os tecidos expostos à ocitocina apresentaram redução da inflamação, diminuição da senescência e melhora da sensibilidade à insulina. O hormônio também restaurou o metabolismo saudável de gorduras e açúcares de forma mais abrangente do que qualquer outro tratamento avaliado. Segundo Stahl, os resultados foram consistentes com estudos anteriores que demonstraram que a ocitocina pode promover a redistribuição de gordura e reduzir a inflamação em camundongos.

A rapamicina, por outro lado, apresentou efeito rejuvenescente praticamente inexistente, um achado que, segundo Irina Conboy, tem implicações no mundo real. “Algumas pessoas tomam essa substância voluntariamente — ela é, de longe, a terapia antienvelhecimento mais amplamente utilizada”, afirmou. Stahl acrescentou que ensaios não controlados de rapamicina em humanos, alguns com duração de uma década ou mais, já relataram resultados semelhantes.

As maiores melhorias foram alcançadas ao expor tecidos adiposos e hepáticos envelhecidos ao soro de doadores jovens, uma abordagem pioneira em camundongos geneticamente idênticos, mas com aplicabilidade muito limitada em humanos. “Mas, mesmo assim, há uma memória clara da exposição ao soro envelhecido que persiste”, acrescentou Stahl, sugerindo que parte do dano causado pela exposição a ambientes associados ao envelhecimento pode ser difícil de reverter completamente. A diluição do soro envelhecido também apresentou efeito benéfico, em concordância com os resultados obtidos em terapias de troca plasmática terapêutica.

Além de propor esse órgão‑em‑chip como uma potencial plataforma de testes, a pesquisa identificou onze novos biomarcadores que podem servir como alvos para o desenvolvimento de futuros medicamentos. Os pesquisadores também demonstraram, pela primeira vez, que é possível manipular seletivamente a expressão gênica dentro do sistema de órgão‑em‑chip. Esse avanço pode permitir que cientistas silenciem ou ativem genes individuais e observem, em tempo real, os efeitos dessas alterações sobre o envelhecimento e o rejuvenescimento.