Síndrome pulmonar por Hantavírus: fisiopatologia, diagnóstico e manejo clínico

A síndrome pulmonar por hantavírus (SPH) é uma doença rara, porém grave, caracterizada por edema pulmonar, hipóxia e hipotensão. É causada por vírus do gênero Orthohantavirus, pertencentes à família Hantaviridae. Dentre suas apresentações clínicas, duas se destacam:

·       Febre hemorrágica com síndrome renal (FHSR), caracterizada por lesão renal aguda, trombocitopenia, febre e hipotensão. É encontrada principalmente na Ásia, no leste da Rússia e em partes da Europa.

·       Febre, mialgias e comprometimento respiratório grave. Ela ocorre principalmente na América do Norte e na América do Sul. Clinicamente, os pacientes frequentemente necessitam de ventilação mecânica e, apesar do cuidado adequado, a mortalidade pode chegar a 40% (em comparação com 1% a 15% na FHSR).

Mais de 24 hantavírus conhecidos são capazes de causar doença em humanos, e o tipo viral varia principalmente conforme a localização geográfica e o vetor animal. Todos são transmitidos por roedores (e, mais raramente, musaranhos e morcegos) e espalham-se aos humanos por meio da inalação de aerossóis provenientes de urina, fezes ou por mordidas de animais. Os animais transmissores são assintomáticos. Não há cura conhecida, e o tratamento é suporte clínico. O maior risco de infecção ocorre em pessoas com contato próximo com os hospedeiros animais, e a prevenção é focada na redução do contato entre humanos e roedores.

A cepa viral mais comum na América do Norte é o vírus Sin Nombre, transmitido predominantemente pelo rato-veadeiro (Peromyscus maniculatus) no sudoeste dos Estados Unidos. Na América do Sul, a cepa predominante é o vírus Andes, que é especialmente virulento e a única cepa conhecida capaz de causar transmissão de pessoa para pessoa.

Os hantavírus (gênero Orthohantavirus) são vírus envelopados, de RNA de fita simples de polaridade negativa. Eles infectam células endoteliais, epiteliais, dendríticas e linfócitos por meio da ligação da glicoproteína viral aos receptores da superfície celular. As células dendríticas imaturas provavelmente atuam como vetores carreadoras do vírus através do tecido linfático e permitem maior replicação viral ao alcançarem os linfonodos regionais. Além disso, após a exposição às células endoteliais, ocorre ativação imune, especialmente por linfócitos T CD8+ e macrófagos.

Os hantavírus induzem a maturação das células dendríticas infectadas e desencadeiam uma resposta intensa de células T na fase aguda da infecção, diferentemente de outros vírus causadores de febres hemorrágicas, que inibem a maturação das células dendríticas.

Receptores adesivos críticos, as integrinas beta-3, regulam a ativação plaquetária e a permeabilidade vascular, além de mediar a entrada celular dos hantavírus. Pesquisadores acreditam que a invasão do endotélio induza a produção de interferon-alfa (IFN-α), possivelmente responsável pelas manifestações prodrômicas. Com a progressão da infecção, imunoblastos podem ser observados no esfregaço de sangue periférico, sendo os clones de células T específicos para hantavírus. Macrófagos ativados, em conjunto com esses imunoblastos, migram para o interstício pulmonar. A permeabilidade endotelial capilar aumenta de forma significativa após a secreção de fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), IFN-γ e óxido nítrico, resultando em edema pulmonar. Mediadores solúveis como TNF-α, IFN-γ e óxido nítrico também são sugeridos como causas da depressão miocárdica nessa infecção, levando ao choque cardiogênico.

Os pacientes geralmente se apresentam após contato com roedores. Agricultores, trabalhadores do setor florestal ou pessoas com histórico de limpeza de áreas infestadas por roedores são especialmente vulneráveis. Indivíduos que mantêm contato próximo com essas pessoas também estão em risco. As queixas iniciais costumam ser semelhantes às de uma síndrome gripal e inespecíficas.

As manifestações clínicas geralmente começam entre 7 e 39 dias após a exposição viral, e os sintomas iniciais incluem um pródromo de cefaleia, mialgia, vômitos e dor abdominal. Cerca de 3 a 6 dias após a fase prodrômica inicial, pode ocorrer rápido desenvolvimento de comprometimento respiratório, com dispneia, edema pulmonar, hipotensão e choque. O comprometimento respiratório frequentemente se instala em até 48 horas e evolui rapidamente para insuficiência respiratória. Radiograficamente, observa-se tipicamente edema pulmonar intersticial difuso e bilateral. Colapso cardiovascular pode ocorrer durante essa fase.

Os pacientes frequentemente desenvolvem acidose metabólica em decorrência da infecção grave. A progressão para a síndrome pulmonar está associada a uma taxa de mortalidade em torno de 50% a 70%. Outros sinais possíveis incluem redução do débito urinário, petéquias e hemorragias.

A radiografia de tórax pode demonstrar edema pulmonar bilateral na imagem inicial em cerca de um terço dos pacientes, entretanto, praticamente todos apresentarão edema intersticial até 48 horas após a admissão. Quase dois terços dos pacientes desenvolvem opacidades bibasais ou opacidades perihilares, associadas a algum grau de derrame pleural.

A trombocitopenia pode estar presente no hemograma a partir do momento em que a internação se torna necessária, esse marcador auxilia no estadiamento da doença e na predição de sua progressão. Outros achados laboratoriais importantes incluem imunoblastos circulantes, linfócitos atípicos e hematócrito elevado. Quando o paciente necessita de hospitalização, o esfregaço de sangue periférico pode demonstrar mielócitos, metamielócitos e promielócitos, associados a trombocitopenia grave e hipocapnia.

Também pode estar presente hiponatremia, além de leve prolongamento do tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa), redução dos níveis de proteínas, discreto aumento da lipoproteína de baixa densidade (LDL) e hematúria microscópica. O diagnóstico pode ser realizado por imunofluorescência ou western blot. O método preferencial é o ensaio imunoenzimático (ELISA) utilizando imunoglobulina M (IgM). A reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR) também é uma opção diagnóstica.

O tratamento da síndrome pulmonar por hantavírus é essencialmente suporte clínico, com ênfase em suporte cardiopulmonar intensivo. A intensidade dos sintomas costuma levar os pacientes a procurar atendimento médico, entretanto, em fases iniciais, a ausência de achados clínicos significativos que justifiquem internação pode resultar apenas em manejo sintomático e alta hospitalar com orientações. Nos casos mais graves, a insuficiência respiratória pode se instalar rapidamente, sendo que cerca de 40% dos pacientes necessitam de ventilação mecânica. Apesar do manejo adequado em unidades de terapia intensiva, aproximadamente um terço dos pacientes pode evoluir para óbito nas primeiras 48 horas após a admissão hospitalar.

Uma parcela significativa dos pacientes, entretanto, pode evoluir favoravelmente sem necessidade de intubação orotraqueal, desde que seja realizado um manejo cuidadoso com administração criteriosa de fluidos e monitorização clínica e hemodinâmica rigorosa. O balanço hídrico deve ser conduzido de forma a manter pressões de enchimento cardíaco normais a levemente elevadas, assegurando débito cardíaco adequado e, ao mesmo tempo, minimizando o risco de edema pulmonar. O uso precoce de agentes inotrópicos, como a dobutamina, é recomendado quando há sinais de depressão miocárdica ou choque.

Em casos avançados, a oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO) tem sido utilizada, com relatos de bons resultados quando iniciada precocemente, embora a raridade da doença impeça a realização de ensaios clínicos robustos que comprovem sua eficácia. A ribavirina foi proposta como opção terapêutica, especialmente na forma inalatória, porém sua eficácia global ainda não foi comprovada de maneira consistente. O óbito está frequentemente associado à ocorrência de coagulação intravascular disseminada, caracterizada por hemorragias importantes e leucocitose acentuada. Nos pacientes que apresentam melhora clínica nos primeiros dias de internação, existe uma boa probabilidade de retirada da ventilação mecânica dentro da primeira semana. Embora vacinas tenham sido utilizadas na China e na Coreia, ainda não há dados conclusivos sobre seus resultados a longo prazo.

Devido a similaridade com a síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), é difícil de diferenciar a SPH da mesma, por isso, é essencial avaliar os fatores desencadeantes. Em relação as duas, o manejo é semelhante em termos de suporte respiratório.

Se o paciente necessitar de ventilação mecânica e for realizada lavagem broncoalveolar, a identificação de outros patógenos, como micobactérias que causam pneumonias, pode orientar a terapêutica antibiótica. O uso de antibióticos de amplo espectro não demonstrou alterar os desfechos da infecção por hantavírus, nem de forma positiva nem negativa. Em casos de pneumonia por influenza, o PCR pode auxiliar no diagnóstico.