El cortisol elevado causa hiperglucemia, catabolismo proteico anormal, inmunosupresión, cambios neurocognitivos, trastornos óseos como la osteoporosis y trastornos del estado de ánimo como la depresión. El aumento de peso, la hipertensión y la hipopotasemia son características inespecíficas comunes del SC. Las características más específicas del SC son la ocurrencia fácil de hematomas, las estrías violáceas y la plétora facial.

La incidencia del SC no está bien definida. Estudios poblacionales de Suecia, Dinamarca y Corea informaron que la incidencia del SC endógeno era de aproximadamente 2-3/millón de personas al año. La incidencia puede ser mayor en EE. UU. que en otros países. Por ejemplo, un estudio de EE. UU. informó que la incidencia de enfermedad de Cushing en personas <65 años era de aproximadamente 8/millón de personas al año. Se desconoce la cantidad de personas que actualmente viven con el SC endógeno. Sin embargo, se cree que el SC está subdiagnosticado.

La edad más común en el momento del diagnóstico oscila entre los 30 y los 49 años, pero el SC se puede diagnosticar desde los 5 hasta los 75 años. Debido a que muchos síntomas del SC no son específicos, no es raro que los pacientes informen síntomas durante los 3 años previos al diagnóstico. El tiempo entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico puede ser incluso más prolongado en la enfermedad de Cushing.

Los adenomas hipofisarios y suprarrenales causantes del SC endógeno afectan 3 a 4 veces más comúnmente a las mujeres que a los hombres, mientras que el SC ectópico afecta a ambos sexos de manera similar.

En el 60% a 70% de los pacientes, la causa del SC es la producción endógena excesiva de cortisol, mientras que en el 20% al 30%, la causa es la producción de corticotrofina independiente de la producción de cortisol suprarrenal. En el 6% al 10% de los casos, se debe a tumores neuroendocrinos paraaneoplásicos ectópicos secretores de corticotrofina. Las causas más comunes de producción de corticotrofina independiente de la secreción suprarrenal de cortisol son loa adenomas o carcinomas suprarrenales unilaterales y la  hiperplasia bilateral micro o macronodular.

La enfermedad de Cushing es causada por adenomas hipofisarios secretores de corticotrofina, que son típicamente benignos y surgen de una expansión monoclonal de las células corticotropas en la hipófisis anterior. Aproximadamente el 90% son microadenomas, definidos como tumores <10 mm de diámetro; la mayoría son <6 mm. Los macroadenomas, de ≥10 mm de diámetro, representan el 10% de los adenomas corticotropos. Las variantes activadoras del gen somático del gen de la proteasa ubiquitina específica 8 (USP8) se identifican en casi el 21% al 60% de los adenomas mientras que el gen USP48 se identifica en el 6% al 12% pero su importancia pronóstica no es clara.

El SC ectópico está causado predominantemente por tumores neuroendocrinos de pulmón, mediastino, páncreas y medular tiroideo, secretores de corticotrofina. Del 8% al 19% de los pacientes, la presencia del tumor neuroendocrino no se detecta en la presentación y puede permanecer ignorado durante años, a pesar de las imágenes seriadas a lo largo del tiempo. Cerca del 40% presenta enfermedad metastásica. No se han identificado variantes genéticas somáticas asociadas al SC ectópico, aunque algunas están asociadas con síndromes endocrinos familiares, como la neoplasia endocrina múltiple tipo 1.

El origen suprarrenal del SC incluye los adenomas unilaterales productores de cortisol, como los adenomas benignos que se originan en la zona fasciculada de la corteza suprarrenal. Aproximadamente el 28% al 50% están asociados con variantes de los genes somáticos en la subunidad catalítica de la proteína cinasa A.

Los carcinomas adrenocorticales son neoplasias malignas de rápido crecimiento, con una incidencia estimada de 1-2/millón de personas al año. Pueden aparecer a cualquier edad, pero lo más común es que ocurran en adultos de 40 a 60 años y niños <5 años; el 55% al 60% se presentan en mujeres.

En el momento del diagnóstico, los tumores tienen típicamente de 8 a 12 cm de diámetro, pero casi el 40% no presenta secreción hormonal clínicamente evidente. Distintos subtipos de grupos de agrupaciones (en inglés, clusters of clusters: COC) moleculares están vinculados con los resultados. COC3, COC2 y COC1 se han asociado con pronósticos malo intermedio y mejor, respectivamente.

La hiperplasia suprarrenal macronodular bilateral primaria (HSMacBP) consiste en múltiples macronódulos suprarrenales bilaterales >10 mm de diámetro con hiperplasia, y/o atrofia internodular detectada en las imágenes, siendo la responsable de <1% de las causas de SC endógeno.

La HSMacBP se presenta típicamente en adultos >50 años. Las variantes germinales supresoras del gen ARMC5 (tumor-suppressing armadillo repeat including 5) están presentes en el 21% al 55% de los pacientes con HSMacBP. La hiperplasia suprarrenal micronodular se presenta en aproximadamente el 2% de los pacientes con SC, principalmente niños y adultos jóvenes.

La enfermedad adrenocortical micronodular aislada no presenta una histología pigmentada, lo que la distingue de la enfermedad adrenocortical nodular pigmentada primaria, la que se asocia con síndromes endocrinos familiares, incluido el complejo de Carney.

El SC se asocia con signos y síntomas que incluyen plétora facial, cara redondeada, almohadilla grasa dorsocervical, estrías purpúreas, formación fácil de hematomas, piel fina, fracturas por fragilidad y debilidad muscular. signos y síntomas que no están presentes en todos los pacientes con SC.

En los pacientes con posible SC se debe excluir el uso de glucocorticoides exógenos, seguido de pruebas diagnósticas apropiadas. La interrupción abrupta de los glucocorticoides exógenos a largo plazo o en dosis altas puede inducir insuficiencia suprarrenal.

Los pacientes con obesidad, síndrome metabólico, síndrome del ovario poliquístico, diabetes no controlada y trastornos alimentarios como la anorexia nerviosa pueden presentar aumentos leves del cortisol plasmático. Estas afecciones aumentan la secreción de CRH hipotalámica, que estimula la secreción de corticotrofina hipofisaria y cortisol suprarrenal, lo que resulta en un SC.

Distinguir el síndrome seudo-Cushing o el hipercortisolismo no neoplásico del SC puede ser difícil. No se recomienda la detección el cribado del SC en todos los pacientes con diabetes, ya que daría lugar a una gran cantidad de resultados positivos falsos.

Ningún síntoma es patognomónico del SC mientras que  el cortisol plasmático elevado no es suficiente por sí solo para diagnosticarlo. Se puede considerar la realización de pruebas para el SC en pacientes seleccionados con características clínicas fuertemente asociadas con el SC, como osteoporosis y fracturas vertebrales entre los <50 años y aquellos con tumores suprarrenales asintomáticos identificados incidentalmente.

El diagnóstico del SC requiere la confirmación bioquímica de la hipercortisolemia, así como la determinación etiológica del exceso de producción endógena de cortisol. El manejo del SC es específico de su etiología y el diagnóstico incorrecto puede conducir a un tratamiento médico inadecuado y/o la intervención quirúrgica.

La selección de pruebas diagnósticas puede ser específica de para cada país o centro, en función de la experiencia individual, el rendimiento de las pruebas locales y las consideraciones específicas del paciente. Ante la sospecha  de SC, las pruebas diagnósticas iniciales pueden ser la prueba de cortisol libre en orina de 24 horas, la prueba de 1 mg de dexametasona durante la noche y la medición de cortisol salival nocturno.

En los pacientes con un adenoma suprarrenal, la supresión con dexametasona es la prueba inicial preferida. Un valor aleatorio de cortisol o corticotrofina suele ser útil solo en pacientes con síntomas graves de SC o en pacientes que tienen producción suprarrenal autónoma de cortisol con supresión de corticotrofina. Hasta el 50% de los pacientes tienen una variabilidad significativa en las muestras consecutivas de medición de cortisol salival a altas horas de la noche y en los resultados de la prueba de cortisol libre en orina de 24 horas. Para diagnosticar el SC se recomiendan de 2 a 3 mediciones. Dos pruebas pueden ser suficientes para descartar el SC en un paciente con una baja probabilidad de tenerlo.

Para la prueba de supresión con dexametasona, se administra 1 mg de dexametasona entre las 11 p. m. y la medianoche para suprimir la liberación endógena de corticotrofina mientras que el cortisol plasmático se mide entre las 8:00 y las 9:00 de la mañana siguiente. La precisión de la prueba se puede mejorar midiendo los niveles de cortisol y dexametasona por la mañana entre las 8:00 y las 9:00. Los médicos deben estar familiarizados con los métodos utilizados para las pruebas en su institución, e interpretar los resultados de acuerdo con las medidas de diagnóstico validadas para ese método. Por ejemplo, los umbrales bioquímicos de diagnóstico establecidos para los inmunoensayos no se pueden aplicar a la espectrometría de masas por cromatografía líquida porque los rangos de referencia dependen del método y del ensayo.

Cuando la prueba se utiliza como método de separación de biotina y avidina, la  suplementación oral con biotina puede interferir con los resultados de las pruebas. En el caso de pacientes con múltiples signos y síntomas de SC y que tienen una probabilidad elevada de padecerlo, 2 pruebas diferentes que hayan demostrado niveles elevados de cortisol pueden establecer un diagnóstico de SC. Por el contrario, 2 resultados de pruebas que estén dentro del rango normal generalmente excluyen el SC. Si la sospecha clínica de SC es elevada pero los resultados de las pruebas son normales o arrojan resultados inconsistentes en múltiples pruebas, se deben realizar pruebas de segunda línea, como la prueba de desmopresina o dexametasona-CRH.

La desmopresina, un análogo de la vasopresina, estimula la secreción de corticotrofina en pacientes con enfermedad de Cushing y en algunos pacientes con tumores neuroendocrinos. Por el contrario, la desmopresina no estimula significativamente la secreción de corticotrofina en sujetos sanos o en aquellos con hipercortisolismo fisiológico no neoplásico.

La prueba de CRH con dexametasona (0,5 mg de dexametasona c/6 horas durante 2 días y 2 horas después de administrada la última dosis de CRH con dexametasona por vía intravenosa) puede distinguir la enfermedad de Cushing del hipercortisolismo no neoplásico. En raras ocasiones, los pacientes pueden tener SC cíclico, en el que los brotes de hipercortisolismo son seguidos por días, semanas o meses de secreción de cortisol normal o subnormal, que se manifiesta típicamente como 2 picos y 1 valle.

El diagnóstico puede ser poco claro en pacientes con enfermedad de Cushing leve, hipercortisolismo o SC cíclico o cuando los resultados de las pruebas son discrepantes. En estos pacientes, es adecuado repetir la prueba después de 3 a 6 meses y es aconsejable derivar al paciente a un centro especializado.

Después de establecer la presencia del SC endógeno, la prueba de corticotrofina plasmática entre las 8 a. m. y las 9 a. m. puede distinguir un origen dependiente de la corticotrofina de un origen independiente de corticotrofina. Los niveles de corticotrofina matutina suprimidos <10 pg/ml en al menos 2 pruebas realizadas en días diferentes indican SC suprarrenal independiente de la corticotrofina, como los adenomas suprarrenales, la HSMacBP o el cáncer suprarrenal.

Los niveles plasmáticos de corticotrofina matutinos normales o elevados ≥10 pg/ml indican enfermedad de Cushing dependiente de corticotrofina o SC ectópico. Los niveles extremadamente elevados, como los que superan los 250 pg/ml, son más comunes en pacientes con SC ectópico que en pacientes con enfermedad de Cushing, pero existe una superposición sustancial en los valores de corticotrofina entre las 2 afecciones.

Los niveles plasmáticos matinales de corticotrofina en el rango de 10 pg/ml y 20 pg/ml son indeterminados (no concluyente) y puede indicar que la producción de esteroides suprarrenales es inadecuada para suprimir completamente la corticotrofina. Para distinguir la enfermedad de Cushing del SC ectópico cuando se confirma el SC dependiente de corticotrofina y la resonancia magnética muestra un adenoma hipofisario, las guías sugieren un muestreo bilateral del seno petroso inferior siempre que el adenoma hipofisario tenga un diámetro de 6 a 10 mm. Sin embargo, debido al costo, su poder invasivo y su disponibilidad, algunos centros restringen  esta prueba a los pacientes con pruebas bioquímicas y/o estudios de imagen no concluyentes. Aunque el muestreo bilateral del seno petroso inferior es la mejor práctica para localizar la fuente del exceso de corticotrofina en la hipófisis, no debe ser utilizada en los pacientes sin SC dependiente de corticotrofina confirmado previamente.

Como alternativa al muestreo bilateral del seno petroso inferior, se puede utilizar la estimulación con CRH y/o desmopresina, y rara vez una prueba de dexametasona en dosis alta, para diferenciar la enfermedad de Cushing del SC ectópico. En este contexto, las pruebas se basan en el principio de que los adenomas hipofisarios secretores de corticotrofina responden a la estimulación con CRH o desmopresina, aumentando la producción de corticotrofinay que responden a la dexametasona reduciendo la producción de corticotrofina. Por el contrario, los niveles de corticotrofina en pacientes con SC ectópico permanecen inalterados con la estimulación con CRH o desmopresina o en respuesta a la dexametasona.

> Resonancia magnética hipofisaria

Los adenomas corticotropos secretores de corticotrofina son típicamente lesiones pequeñas <6 mm de diámetro que pueden visualizarse en una resonancia magnética de alta resolución con gadolinio de 1,5 T o 3,0 T. Entre 159 pacientes con enfermedad de Cushing confirmada, el 46% tenía microadenomas en la resonancia magnética hipofisaria, el 9% tenía macroadenomas, el 23% tenía posibles lesiones detectadas y en el 23% la resonancia magnética era normal. Durante el seguimiento y con modalidades de diagnóstico por imágenes más avanzadas, más del 70% de los pacientes tuvieron un hallazgo anormal definido o probable en la resonancia magnética. Si en la resonancia magnética se observan adenomas <6 mm, también se deben considerar los artefactos y los microadenomas no funcionantes.

> Diagnóstico del síndrome de Cushing ectópico 

Más del 70% de los pacientes con SC ectópico establecido tienen un tumor neuroendocrino por encima del diafragma, y ​​entre el 20% y el 40% tienen un tumor neuroendocrino en el tórax. Por lo tanto, las imágenes iniciales deben consistir en una evaluación por tomografía computarizada (TC) del cuello, la cavidad torácica y el abdomen.

Los tumores neuroendocrinos pulmonares son típicamente lesiones periféricas, pequeñas y redondas proximales a los bronquios, y los tumores neuroendocrinos bronquiales representan la mayoría de las lesiones ocultas que no son visibles en las imágenes. En pacientes con tumores ocultos, es necesaria una resonancia magnética hipofisaria de alta resolución con gadolinio para identificar una posible fuente hipofisaria de hipersecreción de corticotrofina.

Para identificar el carcinoma tiroideo medular primario o metastásico se puede utilizar  la ecografía cervical y tiroidea. Las imágenes funcionales con tomografía por emisión de positrones (PET) con galio dotatate, que posee mayor sensibilidad para detectar tumores que la TC, pueden detectar lesiones en el 60% al 75% de los pacientes con  SC ectópico, pero no están ampliamente disponibles. La PET con fluorodopa (F18) puede ser utilizada para detectar paragangliomas y feocromocitomas productores de corticotrofina; las PET con F18-fluorodesoxiglucosa son útiles para identificar tumores neuroendocrinos de rápida proliferación. Si los resultados iniciales de las pruebas son negativos para localizar tumores, puede ser necesario repetir las imágenes después de 6 a 12 meses.

> Imágenes suprarrenales

Los adenomas suprarrenales unilaterales suelen ser pequeños, con valores de densidad equivalente de grasa nativa <10 unidades Hounsfield (UH) y una rápida eliminación del contraste en las TC con contraste. El carcinoma corticosuprarrenal tiene un patrón tisular no homogéneo con necrosis, calcificaciones y >10 UH en las TC sin contraste y con eliminación tardía del contraste. La HSMacBP tiene nódulos patognomónicos con un aspecto similar a racimos de uvas en ambas glándulas suprarrenales en la TC suprarrenal y corteza suprarrenal hiperplásica o atrófica entre los nódulos. Aproximadamente 30% de los pacientes con hiperplasia suprarrenal micronodular tienen glándulas suprarrenales que parecen normales en la TC. Alternativamente, la TC puede mostrar glándulas suprarrenales ligeramente hiperplásicas con micronódulos, generalmente de un diámetro <6 mm.

> Tratamiento

En el caso de los pacientes con SC endógeno, el objetivo principal del tratamiento es la resección completa del tumor. Es importante controlar la remisión bioquímica con cortisol libre en orina de 24 horas, la supresión con dexametasona y el análisis del cortisol salival nocturno, ya que las manifestaciones clínicas pueden retrasarse con respecto a la evidencia bioquímica. En caso de recurrencia o si la cirugía primaria no es factible, la terapia médica, la radioterapia y la adrenalectomía son opciones terapéuticas posibles. Se recomienda un enfoque individualizado, teniendo en cuenta los valores y preferencias del paciente.

> Cirugía

El tratamiento de elección para la enfermedad de Cushing es la cirugía transesfenoidal de la hipófisis con adenomectomía selectiva. La tasa media de remisión bioquímica después de la cirugía transesfenoidal es de aproximadamente 80% en centros especializados. Las tasas de complicaciones posoperatorias como el hipopituitarismo anterior, la diabetes insípida y la fuga de líquido cefalorraquídeo ocurren en <20% de los pacientes.

Todos los pacientes que están en remisión presentan insuficiencia suprarrenal central en el posoperatorio que con frecuencia persiste durante más de 1 año requiriendo dosis suprafisiológicas de glucocorticoides seguidas de una reducción gradual lenta para evitar el síndrome de abstinencia de glucocorticoides y la insuficiencia suprarrenal secundaria.

Se recomienda el seguimiento clínico y bioquímico de por vida para la detección temprana de la recurrencia del adenoma. En casos seleccionados, si el adenoma es visible y se puede lograr la remisión, es lícito considerar la repetición de la cirugía. La adrenalectomía bilateral se realiza con poca frecuencia porque requiere reemplazo permanente de glucocorticoides y mineralocorticoides y porque la adrenalectomía puede estimular el crecimiento del adenoma hipofisario debido a la pérdida de la retroalimentación corticotrofina-cortisol. Este fenómeno se conoce como progresión tumoral corticotrófica o síndrome de Nelson.

El tratamiento opcional para los pacientes con SC ectópico es la resección del tumor, que incluye la extirpación de los ganglios linfáticos locorregionales, pero es factible solo cuando el tumor se identifica en las imágenes y puede ser resecado de manera segura. Las tasas de éxito quirúrgico para la resección total de tumor y la remisión bioquímica del SC varía desde un mínimo del 30% hasta un máximo de casi el 60%, dependiendo del tipo de tumor neuroendocrino, la gravedad del hipercortisolismo, la presencia de metástasis y otros factores. Para los pacientes con SC ectópico grave, a menudo se recomienda la adrenalectomía bilateral porque tiene un efecto inmediato en el alivio del hipercortisolismo y puede estabilizar al paciente, facilitando los tratamientos oncológicos posteriores. Pero en estos pacientes, los riesgos de complicaciones intraoperatorias son mayores.

La adrenalectomía laparoscópica es el tratamiento establecido para el SC inducido por adenomas unilaterales benignos productores de cortisol y se asocia con tasas bajas de morbilidad (3%-7%) y mortalidad (≈ 0,5%) pero requiere terapia de reemplazo de glucocorticoides perioperatoria y posoperatoria debido a la supresión de corticotrofina y a la insuficiencia adrenal central. El abordaje estándar para los pacientes que pueden tener carcinoma adrenocortical es la cirugía abierta con linfadenectomía loco regional. En la HSMacBP, la atención estándar es la adrenalectomía bilateral laparoscópica. En la hiperplasia suprarrenal macronodular bilateral asimétrica primaria y para algunos pacientes con enfermedad suprarrenal nodular pigmentada primaria se ha recomendado la resección unilateral de la glándula suprarrenal que albergue el tumor más grande, para evitar la necesidad de reemplazo de glucocorticoides y el riesgo de crisis suprarrenal durante toda la vida, que se manifiesta como hipotensión, shock circulatorio y muerte prematura.

> Terapia médica

Cuando el tratamiento quirúrgico ha fallado o no es factible, cada vez más se utiliza el tratamiento médico para controlar los síntomas del hipercortisolismo en todos los tipos de SC endógeno.

Los inhibidores de la esteroidogénesis suprarrenal son un tratamiento establecido para el hipercortisolismo en pacientes con todas las formas de SC endógeno, especialmente en los pacientes que no son candidatos para la cirugía o que tienen persistencia o recurrencia del tumor subyacente. En EE. UU. está aprobado el osilodrostat para la enfermedad de Cushing y el levoketoconazol para el SC. El ketoconazol, la metirapona y el andosilodrostat están aprobados en Europa y otras regiones para el SC. El mitotano está aprobado para el cáncer suprarrenal. El ketoconazol, la metirapona y el etomidato se han utilizado fuera de la indicación en EE. UU. para todas las formas del SC. Debido a su eficacia y rápido inicio de la acción, estos agentes se pueden utilizar tanto para el tratamiento prolongado como agudo del hipercortisolismo potencialmente mortal, como en pacientes con inmunosupresión y sepsis. Dentro de esta clase de fármacos inhibidores de la esteroidogénesis, el osilodrostat es el más potente para disminuir el cortisol, pero casi la mitad de los pacientes pueden tener síntomas compatibles con una posible insuficiencia suprarrenal. Las dosis deben aumentarse lentamente con una vigilancia estrecha. El mitotano es el fármaco preferido para los pacientes con carcinoma suprarrenal.

Las terapias específicas para la enfermedad de Cushing, incluido el ligando del receptor de somatostatina pasireotida y la cabergolina, un agonista del receptor de la dopamina D2 (no aprobado por la FDA de EE. UU. para esta indicación), son menos eficaces para disminuir el cortisol que los inhibidores de la esteroidogénesis, pero podrían ser útiles para los pacientes con macroadenomas. La hiperglucemia con pasireotida ocurre hasta en el 80% de los pacientes, por lo que se necesita una mayor conciencia y un tratamiento rápido. El antagonista del receptor de glucocorticoides mifepristona fue aprobado en EE. UU. para el tratamiento de la hiperglucemia en pacientes adultos con SC endógeno sin diabetes o que tienen intolerancia a la glucosa.

Los niveles de cortisol no pueden ser utilizados para controlar la eficacia de la mifepristona porque el fármaco actúa en el receptor de glucocorticoides y no afecta la secreción de cortisol. El fármaco se titula en función de las consecuencias clínicas y bioquímicas del exceso de cortisol, incluida la hiperglucemia y el peso corporal. El tratamiento excesivo puede provocar insuficiencia suprarrenal y, en estos casos, el cortisol no puede ser utilizado para el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal. El tratamiento de la insuficiencia suprarrenal requiere dosis más elevadas de glucocorticoides (2-4 mg de dexametasona).

Muchos pacientes, especialmente aquellos con SC ectópico y carcinoma adrenocortical, requieren tratamiento médico combinado, por ejemplo, con múltiples inhibidores de la esteroidogénesis suprarrenal simultáneos. Los tumores neuroendocrinos pueden tratarse con quimioterapia y/o ligandos del receptor de somatostatina octreotida o lanreotida junto con inhibidores de la esteroidogénesis suprarrenal. Para los carcinomas adrenocorticales, se puede administrar mitotano con un régimen de quimioterapia de etopósido, doxorrubicina y cisplatino.

> Radioterapia

La radiación se puede utilizar como tratamiento adyuvante para pacientes con SC endógeno que no logran la remisión con la cirugía. En la enfermedad de Cushing, la radiación estereotáctica del tumor hipofisario restante es altamente efectiva (aprox. 92% de los pacientes). El tratamiento con radiación estereotáctica logra la remisión bioquímica y reduce los niveles de cortisol más rápidamente que la radiación convencional, pero la remisión bioquímica a los 5 años es solo del 50% al 65%. Aproximadamente el 20% desarrolla un hipopituitarismo de nueva aparición. Para los pacientes con tumores neuroendocrinos metastásicos y SC ectópico, la radioterapia se administra con mayor frecuencia como radioterapia sistémica con terapia de nucleótidos peptídicos (por ej., lutecio-177 dotatate). Aunque la radiación no se usa rutinariamente en el carcinoma adrenocortical, en un estudio observacional retrospectivo de un solo centro, la tasa de supervivencia general a los 3 años fue del 49% en 39 pacientes tratados solo con cirugía, y del 78% en los pacientes comparables tratados con radiación del lecho tumoral hipofisario después de la resección.

El retorno a la normalidad de la función del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal después de la cirugía curativa varía según la etiología del trastorno. Por ejemplo, el lapso hasta la normalización de los niveles hormonales fue de una media de 0,6 años para aquellos con SC ectópico, una media de 1,4 años para los pacientes con enfermedad de Cushing y una media de 2,5 años para los pacientes con SC suprarrenal.

La recurrencia de la hipercortisolemia después del tratamiento curativo con cirugía transesfenoidal ocurrió hasta en el 35% de los pacientes con enfermedad de Cushing y más raramente en aquellos con SC ectópico y enfermedad suprarrenal bilateral después de una cirugía suprarrenal unilateral. La hipercortisolemia sostenida puede conducir a trastornos psiquiátricos como depresión y trastornos de ansiedad. Otras consecuencias de la hipercortisolemia incluyen diabetes, hipertensión, hipercoagulopatía, hipocalemia, infecciones, dislipidemia, fragilidad esquelética u osteoporosis, mala condición física y miopatía proximal. Por otra parte, los pacientes con enfermedad de Cushing también pueden tener hipogonadismo, deficiencia de la hormona del crecimiento e hipotiroidismo central.

En un estudio sueco de pacientes con enfermedad de Cushing, la tasa de incidencia estandarizada para varias complicaciones fue elevada dentro de un período de 3 años previos al diagnóstico: infarto de miocardio, 4,4; fracturas, 4,9 y trombosis venosa profunda, 13,8.

La mortalidad aumenta en pacientes con SC endógeno, incluso después de la remisión. En un metanálisis de 14 artículos incluyendo 3691 pacientes, el número de muertes notificadas fue 3 veces superior al número esperado de muertes en una población comparable por edad y sexo. En un análisis separado de 87 artículos que incluyeron 19.181 pacientes, las causas de muerte del 56% de ellos fueron la aterosclerosis, el tromboembolismo y la infección.

Esta revisión tiene varias limitaciones. Primero, no se evaluó formalmente la calidad de los artículos. Segundo, hubo pocos ensayos clínicos aleatorizados disponibles para fundamentar las pautas terapéuticas. Tercero, la búsqueda bibliográfica puede haber pasado por alto algunos artículos relevantes. Cuarto, la búsqueda bibliográfica se limitó a artículos en idioma inglés. Quinto, algunas recomendaciones se basan en la opinión de expertos, por lo que puede estar sujeta a sesgo.

La incidencia del síndrome de Cushing debido a la sobreproducción endógena de cortisol es de 2 a 8/millón de personas al año. El tratamiento de primera línea para el síndrome de Cushing debido a la sobreproducción endógena de cortisol es la cirugía, para extirpar el tumor. Muchos pacientes requieren tratamiento adicional con medicamentos, radiación o suprarrenalectomía bilateral.