Sildenafil: ¿una inesperada vía para frenar las metástasis?

El sildenafil, ampliamente utilizado para tratar la disfunción eréctil y la hipertensión pulmonar, podría interferir con un proceso metabólico necesario para la diseminación del cáncer. Según un trabajo publicado en Cancer Research, el fármaco altera el transporte intracelular de colesterol y reduce la formación de metástasis en distintos modelos experimentales.

Los investigadores observaron este efecto en modelos de cáncer de mama, pulmón, colon y próstata. Aunque el tratamiento tuvo una influencia limitada sobre el crecimiento del tumor primario, redujo de manera consistente la aparición de metástasis pulmonares.

Los resultados también se reprodujeron con otros medicamentos de la misma familia y mediante la inhibición genética de su blanco molecular. En conjunto, los hallazgos sugieren que no se trata de una acción inespecífica del sildenafil, sino de un efecto relacionado con el bloqueo de la fosfodiesterasa tipo 5.

El mecanismo identificado comienza con el aumento del guanosín monofosfato cíclico, una molécula de señalización que se eleva como consecuencia de la acción del sildenafil. Según el estudio, esta molécula se une a NPC1, una proteína responsable de transportar el colesterol desde los lisosomas hacia otras regiones celulares.

La interacción dificulta la salida del colesterol, que queda atrapado dentro de los lisosomas y deja de estar disponible para otras funciones. Esta restricción altera la membrana celular y compromete el funcionamiento de las mitocondrias, con consecuencias sobre la producción de energía, la migración y la supervivencia de las células malignas.

El efecto resulta especialmente relevante para la progresión metastásica. Las células que se desprenden del tumor y colonizan otros tejidos necesitan grandes cantidades de colesterol para reorganizar sus membranas, desplazarse y adaptarse a nuevos entornos. La menor disponibilidad de este recurso podría explicar por qué el sildenafil actuó con mayor intensidad sobre las metástasis que sobre el tumor original.

Los autores también encontraron que las células cancerosas presentan una menor expresión de genes relacionados con la función lisosomal. Esta vulnerabilidad metabólica podría hacerlas más sensibles al bloqueo del transporte de colesterol que las células no tumorales.

Sin embargo, las células malignas intentaron compensar esta carencia aumentando la producción del lípido. Este mecanismo llevó a los investigadores a evaluar la combinación del sildenafil con estatinas, que inhiben la síntesis de colesterol.

La estrategia conjunta actuó sobre dos puntos diferentes: mientras el sildenafil dificultó su transporte desde los lisosomas, las estatinas redujeron su producción celular. La combinación intensificó la inhibición de la proliferación y la migración tumoral, además de favorecer la muerte de las células malignas.

Los autores analizaron además los registros clínicos de 40.567 varones de entre 35 y 65 años que habían recibido un diagnóstico de cáncer. El uso reiterado de sildenafil se asoció con una reducción del 26% en el riesgo de muerte durante los cinco años posteriores al diagnóstico, en comparación con la ausencia de exposición.

La asociación fue más marcada entre quienes también utilizaban estatinas. En los pacientes con al menos tres dispensaciones de sildenafil, la combinación se vinculó con una disminución del 32% en el riesgo de muerte. Entre aquellos con diabetes tipo 2, la reducción relativa alcanzó el 41%.

Los datos clínicos muestran una asociación y no permiten afirmar que el sildenafil haya causado la mayor supervivencia. El estudio no contó con información completa sobre el estadio de la enfermedad ni sobre los tratamientos oncológicos recibidos, dos variables que podrían influir de manera sustancial en los resultados.

Por lo tanto, los hallazgos no justifican utilizar sildenafil como tratamiento contra el cáncer. Sí aportan un mecanismo biológico y una señal clínica que respaldan la realización de ensayos destinados a evaluar si este medicamento, solo o combinado con estatinas, puede contribuir a limitar la progresión metastásica.