Sepse e choque séptico: manejo clínico e perspectivas futuras

A sepse é uma síndrome clínica caracterizada por uma resposta do hospedeiro desregulada a uma infecção. Enquanto isso, o choque séptico é o estágio mais grave e avançado da sepse, sendo definido por disfunção circulatória, celular e metabólica e associado a mortalidade persistentemente elevada. Em 2017, houve mais de 49 milhões de casos de sepse e 11 milhões de óbitos relacionados à doença. As taxas de mortalidade variam entre 10% e 52% dependendo das condições de cada paciente.

Como a sepse e o choque séptico estão associados a morbidade e mortalidade significativas, a IntraMed trouxe uma revisão sobre essas condições com objetivo de fornecer aos médicos uma atualização sobre o seu manejo e perspectivas futuras.

Em uma revisão sistemática, Jung e colaboradores (2026) incluíram 95 estudos, com 4.831.379 pacientes, com o objetivo de identificar fatores prognósticos de mortalidade precoce no choque séptico. Fatores relacionados ao paciente significativamente associados ao aumento da mortalidade incluíram idade avançada, raça negra, cirrose hepática, malignidade e aumento do índice de comorbidades de Charlson.

Fatores de apresentação associados ao aumento da mortalidade incluíram lesão renal aguda e pontuações mais elevadas de gravidade da doença, incluindo a Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II), o Simplified Acute Physiology Score II (SAPS II) e o Sequential Organ Failure Assessment (SOFA).

Fatores relacionados ao tratamento e bioquímicos associados ao aumento da mortalidade incluíram ventilação mecânica invasiva, uso de norepinefrina e lactato sérico elevado.

A escolha e o momento da administração da terapia antimicrobiana representam pilares críticos no manejo da sepse e do choque séptico, influenciando diretamente o prognóstico do paciente. De acordo com as diretrizes da Surviving Sepsis Campaign (SSC) de 2021, a administração de antibióticos deve ser o mais rápida possível, preferencialmente dentro da primeira hora após o reconhecimento, especialmente em pacientes com choque séptico ou com alta probabilidade de sepse. Dados indicaram que cada hora de atraso pode aumentar a mortalidade em taxas que variem de 1,7% a 7,6%. No entanto, em pacientes hemodinamicamente estáveis e com diagnóstico incerto, um intervalo de até três horas pode ser aceitável para realizar investigações diagnósticas, visando evitar o uso desnecessário de agentes de amplo espectro.

O tratamento definitivo não se limita apenas aos fármacos, mas inclui o controle do foco infeccioso (quando aplicável) e a ressuscitação volêmica. O controle da fonte deve ser priorizado o mais rápido possível, idealmente dentro de 6 a 12 horas, sendo particularmente urgente em casos de infecções necrotizantes, peritonite, isquemia intestinal ou obstruções do trato urinário e biliar. No caso de dispositivos vasculares permanentes suspeitos, recomenda-se sua remoção após a obtenção de um novo acesso venoso, embora em pacientes estáveis e sem fungemia, o tratamento conservador do cateter possa ser considerado em casos selecionados.

A seleção do antimicrobiano empírico deve ser personalizada, levando em conta o sítio provável da infecção, o histórico clínico do paciente, comorbidades e os padrões de resistência local. Frequentemente, a terapia inicial envolve agentes de amplo espectro como cefepime ou piperacilina-tazobactam. Estudos que compararam esses dois fármacos sugeriram que a combinação do segundo com a vancomicina pode estar associada a uma maior mortalidade em 90 dias e menos dias livres de falência de órgãos quando comparada à associação de cefepime com vancomicina.

Em relação à cobertura de patógenos específicos, a terapia combinada para Gram-negativos não é recomendada rotineiramente para todos os pacientes, uma vez que a monoterapia com cefalosporinas de terceira geração ou carbapenêmicos costuma ser suficiente. Contudo, a cobertura dupla pode ser considerada em pacientes com choque séptico ou alto risco de infecção por Pseudomonas aeruginosa. Da mesma forma, a cobertura empírica para Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) deve ser reservada para indivíduos com fatores de risco claros, como histórico de colonização, hemodiálise, infecções cutâneas recorrentes ou hospitalização recente.

Por fim, o uso de antifúngicos e antivirais deve ser criterioso. A terapia antifúngica empírica, preferencialmente com equinocandinas como a caspofungina, é indicada apenas para pacientes de alto risco, como aqueles com cirurgias abdominais recentes, nutrição parenteral total, internação prolongada em UTI ou imunossupressão grave. Enquanto isso, a terapia antiviral é raramente a causa primária de sepse fora de contextos pandêmicos ou sazonais, sendo o oseltamivir indicado para pacientes com suspeita de influenza e o aciclovir para casos suspeitos de infecção por herpes simples em pacientes selecionados.

A ressuscitação com fluidos intravenosos é considerada um pilar fundamental no manejo da sepse, visando mitigar a perda de volume, a vasoplegia e a lesão endotelial características da síndrome. O objetivo principal dessa intervenção é expandir o volume intravascular para melhorar a pré-carga ventricular e o débito cardíaco, reduzindo assim a hipoperfusão tecidual. Atualmente, os cristaloides isotônicos são os fluidos de primeira linha recomendados, dividindo-se entre soluções não balanceadas ricas em cloreto, como o soro fisiológico (SF 0,9%), e soluções balanceadas, como o Ringer Lactato e o PlasmaLyte. Embora o SF 0,9% ainda seja amplamente utilizado, sua alta concentração de cloreto (40% superior à do plasma) pode induzir acidose metabólica hiperclorêmica e tem sido associada a potenciais riscos de redução da perfusão renal e lesão renal aguda.

As diretrizes da SSC de 2021 recomendaram o uso de cristaloides como fluido de escolha e sugeriram a preferência por fluidos balanceados em detrimento do soro fisiológico. Entretanto, estudos clínicos apresentam resultados variados: enquanto alguns não demonstraram diferenças significativas em mortalidade ou lesão renal, outros indicaram que fluidos balanceados podem reduzir desfechos compostos de mortalidade e disfunção renal, especialmente em subgrupos de pacientes com sepse. Além disso, uma análise post hoc sugeriu um benefício na sobrevivência em 90 dias para pacientes sépticos que receberam soluções balanceadas.

Em relação aos coloides, a albumina surgiu como uma alternativa relevante devido à sua capacidade de manter a pressão oncótica. Embora diversas metanálises não tenham comprovado benefício na mortalidade a curto ou longo prazo para todos os pacientes, evidências recentes sugeriram que a albumina a 20% pode reduzir a mortalidade em 90 dias especificamente em casos de choque séptico. Com base nisso, a SSC 2021 sugeriu a administração de albumina em pacientes que anteriormente receberam grandes volumes de cristaloides.

Na prática clínica atual, recomenda-se a utilização de soro fisiológico ou fluido balanceado para o primeiro litro de ressuscitação. No entanto, caso o paciente apresente necessidade de volumes significativos de fluidos após essa etapa, o uso de soluções balanceadas deve ser priorizado para evitar complicações metabólicas e renais. O uso de albumina deve ser reservado como terapia adjuvante em cenários de ressuscitação volêmica volumosa.

A definição do volume ideal de fluidos na ressuscitação inicial busca equilibrar a melhora da perfusão de órgãos-alvo com a prevenção de complicações decorrentes da hiper-hidratação, como edema sistêmico, lesão renal aguda e aumento do tempo de ventilação mecânica. Historicamente, as diretrizes da SSC de 2021 sugeriram a administração de pelo menos 30 mL/kg de cristaloides intravenosos nas primeiras três horas em casos de choque séptico ou hipoperfusão induzida por sepse, embora essa recomendação seja baseada em evidências de baixa qualidade. Ensaios clínicos recentes não demonstraram diferenças significativas na mortalidade em 90 dias ao comparar estratégias de fluidos restritivas (volumes menores, priorizando vasopressores) versus liberais.

Diante desse cenário, a tendência atual é a individualização da terapia volêmica, guiada preferencialmente por medidas dinâmicas em vez de parâmetros estáticos isolados, como a pressão arterial sistólica ou a pressão venosa central, que não são confiáveis isoladamente para prever o estado volêmico. Medidas dinâmicas recomendadas incluem a elevação passiva das pernas ou a administração de pequenos bolus de fluidos associada à monitorização do débito cardíaco, volume sistólico (SV) ou variações da pressão de pulso (PPV).

O uso do ultrassonografia à beira do leito (POCUS) também é uma ferramenta valiosa para detectar sinais de sobrecarga hídrica, como a presença de linhas B pulmonares (sugestivas de edema) ou a avaliação do diâmetro da veia cava inferior e da pontuação Venous Excess Ultrasound Score (VExUS), que avalia o fluxo nas veias hepática, portal e renal. Em suma, a reposição deve ser reservada para pacientes com histórico de perda volêmica, desidratação clínica ou que apresentem sinais claros de responsividade a fluidos por métodos dinâmicos.

No manejo da sepse e do choque séptico, o estabelecimento de alvos terapêuticos claros é essencial para garantir a perfusão adequada dos órgãos e evitar danos iatrogênicos. O principal parâmetro hemodinâmico utilizado é a Pressão Arterial Média (PAM), sendo recomendado um alvo de, pelo menos, 65 mmHg. Manter a PAM abaixo desse limiar pode resultar em falha na autorregulação do fluxo sanguíneo, levando a isquemia e lesão de órgãos. Por outro lado, alvos de PAM significativamente mais elevados não demonstraram benefícios claros em termos de mortalidade e podem estar associados a riscos aumentados, como vasoconstrição excessiva e desenvolvimento de arritmias, como a fibrilação atrial.

Apesar da recomendação geral de 65 mmHg, a individualização pode ser necessária em subgrupos específicos. Pacientes com hipertensão crônica não controlada ou idosos podem se beneficiar de alvos de PAM ligeiramente superiores para assegurar a perfusão renal e reduzir a necessidade de terapia de substituição renal (diálise). Além disso, aqueles com insuficiência cardíaca (pressão venosa central elevada) ou aumento da pressão intra-abdominal também podem exigir alvos maiores.

Outro indicador fundamental na monitorização da eficácia da ressuscitação é o lactato sérico. A redução dos níveis de lactato em pacientes com valores inicialmente elevados é sugerida pelas diretrizes da SSC como um guia para a terapia, uma vez que sua persistência indica hipoperfusão persistente ou a necessidade de investigar causas secundárias de choque. No entanto, o lactato não deve ser interpretado isoladamente, pois sua elevação pode decorrer de outros processos, como estimulação adrenérgica ou morte celular.

Recentemente, a avaliação clínica da perfusão periférica, especificamente o Tempo de Enchimento Capilar (TEC), ganhou destaque como uma ferramenta adjunta valiosa. Um ensaio clínico demonstrou que guiar a ressuscitação visando a normalização do TEC resultou em menor disfunção orgânica em comparação com a estratégia baseada apenas na normalização do lactato. Portanto, a prática clínica moderna recomendou uma abordagem multifatorial, integrando a avaliação do estado mental, a PAM, o débito urinário, o TEC e o clareamento do lactato para direcionar o tratamento e avaliar a resposta terapêutica de forma contínua.

No manejo do choque séptico, os medicamentos vasopressores são essenciais para restaurar o tônus vasomotor e garantir a perfusão dos órgãos-alvo em pacientes que apresentam vasodilatação sistêmica e hipotensão persistente. Atualmente, a noradrenalina é consolidada como o vasopressor de primeira linha, sendo preferida em relação a outros agentes por estar associada a uma menor mortalidade e a uma incidência significativamente menor de arritmias quando comparada à dopamina, que não é mais recomendada. Atuando como um agonista adrenérgico alfa-1 e beta-1, a noradrenalina promove vasoconstrição potente e aumento da PAM, podendo também melhorar a contratilidade miocárdica. A prática recomendada envolve iniciar a infusão em doses de 0,1 a 0,2 g/kg/min, com titulação progressiva para manter o alvo de PAM de 65 mmHg, não havendo um limite superior estrito para sua dosagem.

Quando a PAM não é atingida apenas com noradrenalina, a vasopressina é recomendada como o agente de segunda linha. Essa substância promove vasoconstrição ao se ligar aos receptores V1 no músculo liso vascular, ajudando a corrigir a deficiência relativa desse hormônio que costuma ocorrer após 24 a 48 horas de choque persistente. Ela deve ser administrada em uma dose fixa de 0,03 a 0,04 unidades/min, uma vez que doses superiores a 0,06 unidades/min podem acarretar riscos de isquemia cardíaca, digital ou esplâncnica. Embora seu uso não reduza a mortalidade de forma global em comparação à noradrenalina isolada, a vasopressina possui um importante efeito poupador de catecolaminas e pode reduzir a necessidade de terapia de substituição renal. Sugere-se considerar sua introdução quando a dose de noradrenalina atinge o patamar de 0,25 a 0,5 g/kg/min.

A adrenalina (epinefrina) é indicada como terapia adjunta para pacientes que permanecem com PAM inadequada apesar do uso otimizado de noradrenalina e vasopressina. Devido à sua potente ação beta-1 e alfa-1, ela eleva a resistência vascular sistêmica e o débito cardíaco, mas seu uso exige cautela devido ao risco aumentado de arritmias e à possibilidade de elevar os níveis de lactato aeróbico. Em cenários onde há evidência de disfunção miocárdica associada ao choque, o suporte inotrópico com dobutamina ou a própria adrenalina pode ser necessário para melhorar o transporte de oxigênio e a circulação tecidual. A dobutamina, especificamente, deve ser sempre associada a um agente vasoconstritor, pois sua ação isolada pode agravar a hipotensão devido aos seus efeitos vasodilatadores.

A iniciação rápida de vasopressores é um componente essencial do tratamento para garantir a perfusão adequada dos órgãos-alvo, uma vez que o atraso em atingir a PAM ideal está diretamente associado a piores desfechos e ao aumento da mortalidade. Historicamente, a prática comum era administrar fluidos intravenosos e apenas iniciar vasopressores se a perfusão não melhorasse, mas evidências sugeriram que o uso precoce de noradrenalina pode melhorar a pré-carga e a perfusão sistêmica ao deslocar o sangue do volume não-estressado para o estressado, além de aumentar o débito cardíaco por seus efeitos beta-adrenérgicos.

Para auxiliar na decisão clínica, a Pressão Arterial Diastólica (PAD) e o Índice de Choque Diastólico (ICD) surgem como preditores valiosos. Uma PAD inferior a 60 mmHg sugere vasoplegia e perda de tônus simpático, indicando a necessidade imediata de suporte vasopressor. Da mesma forma, um ICD superior a 2,2 foi associado ao aumento da mortalidade, reforçando a indicação de intervenção precoce.

Quanto à via de administração, embora tradicionalmente se priorize o acesso venoso central pelo risco de extravasamento e isquemia tecidual, a literatura indica que a administração periférica de vasopressores é segura e eficaz, evitando atrasos críticos na restauração da PAM. Revisões sistemáticas mostram taxas de extravasamento baixas, em torno de 3,4%, sendo que a maioria das complicações é menor e não resulta em isquemia de membros ou necrose tecidual, especialmente quando protocolos de segurança são seguidos. A incidência de complicações cai para 2,9% em instituições que utilizam diretrizes específicas de infusão.

Com base nessas evidências, as diretrizes da SSC de 2021 recomendaram iniciar vasopressores na primeira hora caso a administração de fluidos não seja suficiente e sugerem o início por via periférica em vez de aguardar o acesso central. Para garantir a segurança, recomenda-se o uso de um cateter de calibre 20 ou maior, inserido em uma veia proximal (preferencialmente na fossa antecubital ou acima, onde 85% dos eventos de extravasamento são evitados), utilizando concentrações diluídas e monitoramento rigoroso. Em caso de extravasamento, a infusão deve ser interrompida imediatamente, mas o cateter deve ser mantido no local para aspiração do medicamento residual antes da remoção, podendo-se utilizar fentolamina ou terbutalina como medidas de resgate.

O uso de terapias adjuvantes na sepse e no choque séptico tem sido alvo de debates intensos, com destaque para a aplicação de corticosteroides. Embora a insuficiência adrenal documentada seja rara em pacientes críticos, a insuficiência corticoide relacionada à doença crítica pode ocorrer devido a alterações no metabolismo do cortisol, comprometimento do eixo hipotálamo-hipófise e resistência aos glicocorticoides. As diretrizes da SSC sugeriram o uso de hidrocortisona intravenosa para pacientes que apresentam uma necessidade contínua de terapia vasopressora, visando uma reversão mais rápida do quadro de choque. Ensaios clínicos indicaram que, embora a hidrocortisona isolada possa reduzir o tempo de uso de vasopressores, ela não demonstrou um benefício claro na mortalidade global. No entanto, evidências sugeriram que a combinação de hidrocortisona com fludrocortisona pode estar associada a uma redução da mortalidade em 90 dias. Atualmente, a recomendação da SSC 2021 para esse cenário é a administração de hidrocortisona na dose de 200 mg/dia.

No que tange à transfusão de hemocomponentes, a prática atual preconiza uma estratégia restritiva em vez de uma liberal. Estudos demonstraram que utilizar um limiar de hemoglobina de 7 g/dL para transfusão é seguro e não aumenta a mortalidade em comparação a alvos mais elevados, como 9 ou 10 g/dL, reduzindo a exposição a riscos transfusionais. Em relação à vitamina C, seu uso intravenoso não é recomendado, uma vez que estudos não conseguiram replicar benefícios iniciais em desfechos orientados ao paciente, como a sobrevida ou a redução do tempo de vasopressores.

O uso rotineiro de bicarbonato de sódio também não é indicado para pacientes com acidemia lática e choque séptico, pois não há evidências de melhora hemodinâmica ou clínica significativa em populações não selecionadas. Todavia, a infusão de bicarbonato pode ser considerada em pacientes com lesão renal aguda grave e acidemia metabólica grave (pH ≤ 7,20). Por fim, o azul de metileno tem sido estudado como um inibidor do óxido nítrico capaz de promover vasoconstrição e reduzir o tempo de ventilação mecânica e de uso de vasopressores. Apesar de metanálises recentes sugerirem uma possível redução na mortalidade a curto prazo, as diretrizes da SSC de 2021 ainda não comentaram sobre essa substância, indicando que o seu uso rotineiro ainda depende de estudos mais robustos antes de ser implementado na prática clínica diária.

A próxima década na gestão do choque séptico está prestes a passar por mudanças transformadoras impulsionadas pelo aprendizado de máquina (machine learning - ML), com foco na medicina de precisão e na integração de multi-ômica. Espera-se que a ressuscitação hemodinâmica evolua de alvos macrocirculatórios tradicionais, como pressão arterial e débito cardíaco, para a integração da avaliação microcirculatória na prática rotineira, utilizando técnicas como o tempo de enchimento capilar e a visualização sublingual. Essas ferramentas permitem a detecção em tempo real de déficits de perfusão persistentes, possibilitando intervenções mais precisas e individualizadas que ajudam a prevenir o excesso de tratamento e melhoram os resultados clínicos.

Modelos de ML que utilizam vastos dados de prontuários eletrônicos demonstraram superar os sistemas de pontuação clínica tradicionais na previsão precoce da sepse e do choque séptico. Esses sistemas estão se expandindo para automatizar a estratificação de risco, prever a deterioração hemodinâmica e simular a responsividade a fluidos ou vasopressores. Apesar do potencial para intervenções personalizadas contínuas, barreiras do mundo real, como altos custos, a necessidade de validação externa rigorosa e o treinamento necessário para a integração à beira do leito, ainda representam desafios para a implementação plena dessas estratégias.

Além disso, o agrupamento de dados de pacientes auxiliado por ML está revelando subfenótipos específicos, como os estados "hiperinflamatório" ou "imunoparalítico", permitindo que as terapias sejam adaptadas às necessidades individuais em vez de seguirem abordagens genéricas. A integração de análises multi-ômicas aliada à modelagem computacional, promete acelerar a descoberta de novos alvos terapêuticos e o desenvolvimento de drogas. Essas tecnologias ajudam a identificar endótipos que podem responder de forma diferente a intervenções específicas, consolidando a mudança em direção à medicina de precisão na sepse.

No entanto, a tradução desses avanços para a prática clínica continua sendo um desafio da ciência de implementação, exigindo transparência e integração cuidadosa ao fluxo de trabalho para evitar a fadiga de alertas e disparidades no atendimento. Por fim, as perspectivas futuras enfatizam a necessidade de estratégias abrangentes para gerenciar as consequências de longo prazo enfrentadas pelos sobreviventes. Como cerca de metade dos pacientes que sobrevivem ao choque séptico desenvolve complicações duradouras, incluindo doenças cardiovasculares, renais e comprometimento neurocognitivo, a gestão eficaz deve focar tanto na fase aguda quanto na recuperação a longo prazo para reduzir o impacto total da doença.