Seguridad de las drogas antidepresivas en el paciente con enfermedad cardíaca

Según el Manual de Diagnóstico y Estadísticas de las Enfermedades Mentales, cuarta edición (DSM-IV), de la Asociación Norteamericana de Psiquiatria el trastorno depresivo mayor se caracteriza como un estado en el cual cinco o más de los siguientes síntomas se hacen presentes en por lo menos dos semanas: ánimo depresivo durante la mayor parte del día, marcado desinterés o anhedonia en casi todas las actividades, cambios en el apetito (aumentado o disminuido) con ganancia o pérdida de peso, insomnio o hipersomnia, agitación psicomotriz o enlentecimiento motor, fatiga o pérdida de energía, sentimientos de inutilidad o excesiva culpa, disminución de la capacidad de pensar y concentrarse (o indecisión) e ideación suicida y pensamientos de muerte.

Fisiopatología

La enfermedad depresiva mayor es multifactorial y todavía no bien comprendida. Se han propuesto muchas hipótesis. La más ampliamente aceptada es la hipótesis monoaminérgica, la cual se basa en la observación de la alta ocurrencia de depresión en aquellos pacientes que recibieron el fármaco antihipertensivo reserpina. La reserpina disminuye la liberación de catecolaminas de los nervios simpáticos posganglionares y de la médula suprarrenal; asimismo disminuye las catecolaminas y la serotonina en el cerebro. La hipótesis monoaminérgica relaciona la depleción de las monoaminas cerebrales, especialmente noradrenalina y serotonina, con el desarrollo de la depresión clínica. Otra teoría es la hipótesis del receptor al neurotransmisor, en la cual alteraciones a este nivel, más que la cantidad de neurotransmisores propiamente dichos, son responsables de esta enfermedad.

Recientemente, la hipótesis monoaminérgica de expresión genética se transformó en un área de investigación. Esta hipótesis describe una deficiencia de seudomonoaminas en la cual una señal se debilita debido a una disminución del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en presencia de niveles normales de neurotransmisores y de receptores normales. Fisiológicamente, el BDNF permite una transducción normal de las señales nerviosas. Sin embargo, en episodios de estrés se suprime la expresión del gen para el BDNF, lo que resulta en depresión refractaria.

La depresión puede agravarse bajo numerosas variables que incluyen trastorno no psiquiátrico, enfermedad psiquiátrica y farmacoterapia. La depresión asociada a entidades como la enfermedad cardiovascular, el síndrome de inmunodeficiencia adquirida u otras condiciones comórbidas es difícil de evaluar debido a múltiples factores, especialmente aquellos que provocan estrés. Sin embargo, los pacientes con enfermedad cardiovascular tienen una frecuencia de depresión mayor que oscila entre 15% y 23%.

Los pacientes con enfermedad coronaria, miocardiopatías o infarto de miocardio reciente tienen riesgo aumentado para desarrollar depresión. Aproximadamente, uno de cada cuatro pacientes que hayan tenido infarto de miocardio desarrollará un episodio de depresión mayor dentro de los 18 a 24 meses posteriores. La fisiopatología que subyace al episodio depresivo en el paciente cardíaco se desconoce casi por completo.

Se ha propuesto que la terapéutica con betabloqueantes puede producir depresión de manera significativa; sin embargo, el “ánimo depresivo” que causan estos agentes es por lo general de poca importancia clínica como para cumplimentar los criterios diagnósticos del DSM-IV. La historia médica del paciente también desempeña un importante papel en el desarrollo de depresión tras un infarto de miocardio, por ejemplo un puente aortocoronario. Los factores de riesgo incluyen la presencia de otras patologías médicas comórbidas, depresión mayor o menor previas y personalidad tipo A.

La depresión que sigue al infarto de miocardio es causa de morbilidad y mortalidad aumentadas. Muchos estudios longitudinales y transversales demostraron que los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen una frecuencia aumentada de depresión mayor y menor en comparación con los pacientes que no tienen insuficiencia cardíaca. También se ha propuesto que los pacientes que padecen tanto insuficiencia cardíaca como depresión poseen una tasa de mortalidad más elevada que los pacientes con insuficiencia cardíaca sola.

Se ha propuesto que los desencadenantes de estrés psicosocial, incluida la depresión, pueden aumentar las extrasístoles ventriculares con el consecuente riesgo de provocar fibrilación ventricular. Más aun, las oscilaciones en más de la frecuencia cardíaca se encuentran marcadamente disminuidas en los pacientes deprimidos debido a un tono parasimpático bajo. Esta disminución de la actividad parasimpática desciende el umbral para las extrasístoles y fibrilación ventriculares, y puede ocasionar un riesgo aumenta- do de muerte súbita.

Debido a todos estos factores el tratamiento de la depresión en los pacientes cardiovasculares se hace prioritario. La pregunta que queda es qué antidepresivo es el más seguro para el enfermo cardiovascular. Aunque muchos agentes han demostrado seguridad en los ensayos clínicos en pacientes sin enfermedad cardiovascular, sólo un pequeño número de ensayos evaluó el uso de antidepresivos en pacientes con enfermedad cardiovascular.

Resumen de la terapéutica con antidepresivos

Para el tratamiento de la depresión se dispone de varias categorías farmacológicas: los antidepresivos de primera generación, como los antidepresivos tricíclicos (ATC) y los inhibidores de la monoaminooxidasa; los de segunda generación como amoxepina, maprotilina, trazodona y bupropión; los antidepresivos de tercera generación como los inhibidores selectivos de la recapatación de serotonina (ISRS), los inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina, y los antidepresivos atípicos como la mirtazapina y la nefazodona.

Todos estos agentes poseen la capacidad de modificar la densidad de receptores tanto presinápticamente como postsinápticamente. Mas aun, se postula que todos ellos actúan incrementando las concentraciones sinápticas de aminas biógenas, ya sean las de la noradrenalina, serotonina, dopamina o combinaciones de las tres.

Alternativas farmacoterapéuticas en pacientes con enfermedad cardíaca
Antidepresivos de primera generación

Tricíclicos: De todos los fármacos, este grupo es el que más se estudió en pacientes con enfermedad cardíaca. Sin embargo, tales estudios se han llevado a cabo en un número pequeño de pacientes. En la depresión, los ATC actúan interrumpiendo la recaptación de noradrenalina y serotonina en la terminal sináptica. Sus efectos sobre los receptores D  para dopamina pueden desempeñar un papel importante en su perfil antidepresivo.

La mayor parte de los pacientes que toman ATC presentan taquicardia sinusal debido al incremento basal de la noradrenalina sérica. La hipotensión ortostática tiene lugar en el 20% de los pacientes debido al efecto combinado de acciones antiadrenérgicas, efectos depresógenos sobre el miocardio y efectos alfa bloqueantes sobre el sistema nervioso central.

Se llevaron a cabo muchos estudios para evaluar los efectos de los ATC en pacientes con latidos ventriculares prematuros frecuentes, que son peligrosos ya que la evidencia demuestra que los pacientes con infarto de miocardio que poseen más de 10 de estos latidos prematuros por hora tienen un riesgo aumentado de mortalidad respecto de aquellos pacientes que tienen menos de diez latidos por hora. El tratamiento con ATC demostró, según grandes estudios clínicos, que éstos disminuyen los latidos prematuros ventriculares.

La imipramina y la doxepina se evaluaron en un estudio contro- lado, al azar, a doble ciego con placebo llevado a cabo en 24 pacientes. A la cuarta semana de tratamiento las ramas asignadas tanto a imipramina como a doxepina mostraron una significa- tiva mejoría comparadas al comienzo del tratamiento. Aunque el número de pacientes fue pequeño, los autores concluyeron señalando que los sujetos con infarto de miocardio con daño ventricular izquierdo o sin él pueden ser tratados de manera segura con imipramina o doxepina.

En pacientes con patología ventricular izquierda importante (fracción de eyección menor del 40%) la imipramina y la nortriptilina no afectaron la función ventricular izquierda cuando fue evaluada por un período corto de tiempo. Sin embargo, se ha visto una alta incidencia de hipotensión ortostática con imipramina, prefiriéndose la nortriptilina en esta población de pacientes. Sin embargo, la seguridad de estos agentes aún no ha sido establecida de manera concreta para su uso en pacientes con trastorno de la conducción cardíaca, por lo que deben llevarse a cabo grandes estudios aleatorizados, controlados con placebo, de larga duración.

Antidepresivos de segunda generación

Trazodona: Esta droga bloquea selectivamente la recaptación de serotonina, aunque con menor eficacia que los ISRS. Debido a que carece de estimulación catecolaminérgica es más beneficiosa en los pacientes cardíacos si se la compara con los ATC. Alguna evidencia sugiere que la trazodona puede incrementar las contracciones ventriculares prematuras. El fármaco también parece tener un efecto sedativo que puede llegar a ser intolerable para el paciente si no se lo administra al acostarse. Al momento, son necesarios más estudios para evaluar la seguridad de la trazodona en la enfermedad cardiovascular.

Bupropión: Esta droga es un inhibidor débil de la recaptación de noradrenalina y de dopamina. El mecanismo de acción como antidepresivo se desconoce; sin embargo se piensa que ejerce sus efectos a través de la estimulación de las catecolaminas. El fármaco está muy poco estudiado en la enfermedad cardiovascular; sin embargo, algunos estudios sugieren que el bupropión es preferible a la imipramina en pacientes con alteraciones del ventrículo izquierdo. Se debe tener precaución en aquellos pacientes con hipertensión arterial preexistente debido a la capacidad presógena del fármaco. Hasta ahora el bupropión no ha sido estudiado en pacientes con patología cardiovascular isquémica.
Antidepresivos de tercera generación

ISRS: Los ISRS inhiben la recaptación de serotonina en las terminales presinápticas, lo cual determina un aumento de la actividad serotoninérgica en el espacio sináptico. La serotonina ejerce además efectos vasculares, plaquetarios y sobre el sistema de conducción cardíaca. Muchos de los efectos cardiovasculares de los ISRS se deben a las interacciones de fármacos a nivel del sistema del citocromo P450 (CYP). La inhibición de este sistema enzimático puede incrementar los niveles plasmáticos de algunos antiarrítmicos, betabloqueantes, antihistamínicos y bloqueantes de los canales de calcio. Se estima que la frecuencia de eventos adver- sos cardiovasculares de los ISRS es menor del 0.0003%.

Este grupo de fármacos ha sido el más estudiado en los pacientes con enfermedad cardiovascular, particularmente paroxetina, fluoxetina y sertralina. Diversos estudios demostraron que los ISRS son más seguros que los ATC en este grupo de pacientes, especial- mente aquellos con patología isquémica, con trastornos de la conducción y patología ventricular izquierda. En estos estudios los ISRS no provocaron hipotensión ortostática, sólo pequeños efectos a nivel de la conducción y prácticamente ningún efecto sobre la función ventricular. Comparada con placebo la sertralina probó ser segura en pacientes con infarto agudo de miocardio o angina inestable.

Discusión y conclusiones

En la actualidad los ISRS son considerados los antidepresivos más seguros. En general, los pacientes con enfermedad cardiovascular de tipo isquémico que no han sufrido infarto de miocardio pueden ser medicados con paroxetina o sertralina; en cambio, los que sí han sufrido infarto deberían ser medicados con fluoxetina o sertralina, especialmente esta última ya que carece de efectos sobre la fracción de eyección del ventrículo izquierdo.

En conclusión, el tratamiento precoz del paciente depresivo con cardiopatía puede prolongar su vida al disminuir la incidencia de enfermedades cardiovasculares y sus complicaciones.

Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIIC, sobre la base del artículo original completo publicado por la fuente editorial.

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