Salud endocrina en supervivientes de cáncer de comienzo en la edad adulta

El riesgo de complicaciones endocrinas a largo plazo depende de la edad del paciente que sobrevivió al cáncer, el tipo de neoplasia maligna subyacente y su tratamiento. Los mayores riesgos de alteraciones hormonales se observan en los supervivientes de tumores malignos tratados con quimioterapia o radiación específica o , glucocorticoides en dosis altas, o ambos, como se observa comúnmente en los tumores del SNC y neoplasias hematológicas.

> Trastornos hipotalámico-hipofisarios

Los tratamientos de los tumores del sistema nervioso central (SNC) y la radioterapia craneal se asocian frecuentemente con disfunciones del eje hipotalámico-hipofisario que puede resultar en deficiencias distintas de ≥1 hormonas de la hipófisis anterior. La distribución de las neoplasias malignas del SNC varían notablemente entre la infancia y la adultez y los pacientes con cáncer que tienen un buen pronóstico (por ej., gliomas de bajo grado) están especialmente en un alto riesgo de desarrollar alteraciones del EHH. En general, en los adultos, el análisis de sangre inicial de la hipófisis y sus hormonas suele identificar las deficiencias hormonales graves, especialmente las que tienen el potencial de poner en peligro la vida, como el hipocortisolismo. Sin embargo, para identificar disfunciones leves o subclínicas del EHH, en algunos casos se requieren pruebas de estimulación.

Aunque la irradiación craneal tradicionalmente ha sido el factor de riesgo importante para las disfunciones del EHH, la hipofisitis asociada al tratamiento con inhibidores de puntos de control o debido a que el uso de otras terapias dirigidas es cada vez más predominante.

> Deficiencia de la hormona de crecimiento

En los supervivientes de cáncer infantil, el eje de la hormona de crecimiento es más vulnerable a la radioterapia. La deficiencia de hormona de crecimiento ocurre en >50% de esos pacientes. En los adultos, la deficiencia de la hormona de crecimiento ocurre en casi el 30% de los pacientes después de la radioterapia craneal. El riesgo de deficiencia de la hormona de crecimiento depende de la dosis acumulada de tratamiento, el programa de tratamiento y la edad del paciente en el momento del tratamiento. Es probable que una dosis de radiación >30 Gy produzca alteraciones hormonales del EHH adicionales.

Aunque la prevalencia general estimada de la deficiencia de hormona de crecimiento en todos los supervivientes de cánceres infantiles es del 12,5%, este porcentaje podría ser sustancialmente mayor en los individuos afectados por tumores del SNC que reciben irradiación craneal. Se desconoce cuál es la prevalencia de la deficiencia de hormona de crecimiento de comienzo en la edad adulta. La deficiencia de hormona de crecimiento sigue estando subdiagnosticada, lo que se explica en parte por las dificultades para establecer un diagnóstico definitivo de es deficiencia.

Las pruebas dinámicas del eje de la hormona de crecimiento a menudo no son factibles y deben evitarse después de la irradiación craneal. Asimismo, las concentraciones séricas del factor de crecimiento símil insulina (IGF-1), como una aproximación a la medición de la actividad del eje de la hormona de crecimiento endógena, pueden estar afectadas por la malignidad y sus secuelas terapéuticas.

En los niños, la deficiencia de hormona de crecimiento producen un retardo del crecimiento y, en general, en estos pacientes se recomienda la terapia de reemplazo de la hormona de crecimiento. En los adultos, la relevancia clínica de la deficiencia de hormona de crecimiento sigue siendo objeto de debate.

La deficiencia de hormona de crecimiento aumenta el riesgo de fracturas y, en los pacientes cuya deficiencia apareció en la edad adulta se recomienda la terapia de reemplazo hormonal (TRH), la cual normaliza el riesgo de fracturas en ambos sexos. Aunque estudios anteriores sugirieron que la deficiencia de hormona de crecimiento está relacionada con una mortalidad excesiva, estos hallazgos no fueron respaldados en un estudio publicado en 2021.

No hay ensayos controlados aleatorizados que hayan evaluado la mortalidad tras la TRH en adultos. Sin embargo, hay evidencia de que el reemplazo de la hormona de crecimiento mejora la composición corporal y potencialmente la calidad de vida de los supervivientes de cáncer infantil. La seguridad del reemplazo de la hormona de crecimiento en los sobrevivientes de cáncer no está clara.

Los datos experimentales muestran un papel pro tumoral del sistema de la hormona de crecimiento –IGF-1. Estas observaciones son corroboradas por la baja incidencia de neoplasias malignas en cohortes de individuos afectados por síndromes genéticos raros que resultan en la denominada resistencia a la hormona de crecimiento (por ej., mutaciones del receptor de la hormona de crecimiento, como las que se hallan en el síndrome de Laron). Sin embargo, las recomendaciones consensuadas por la European Society of Endocrinology expresan que no existe ninguna evidencia que respalde una asociación entre la TRH de la hormona de crecimiento y la recurrencia del tumor primario. El efecto del reemplazo de la hormona del crecimiento en el riesgo de neoplasia secundaria se considera menor.

Por lo tanto, se podría considerar que los sobrevivientes de una enfermedad maligna pueden recibir la suplementación hormonal, una vez que se ha producido la remisión del tumor. En caso de recaída del cáncer se debe suspender el reemplazo de la hormona de crecimiento. Es importante destacar que las recomendaciones y opiniones de los expertos se basan principalmente en datos retrospectivos o de observación, con una calidad de evidencia modesta. Los riesgos potenciales del reemplazo hormonal siempre deben sopesarse frente a sus beneficios de manera individualizada. Los protocolos de suplementación con hormona de crecimiento siguen recomendaciones y pautas estándar, pero se requiere una estrecha vigilancia para evitar el tratamiento excesivo.

> Alteraciones del eje tiroideo

El hipotiroidismo secundario, resultante de una alteración de la producción de hormona estimulante de la tiroides (TSH), rara vez es un hallazgo aislado pero generalmente ocurre en combinación con otras disfunciones hipofisarias. Se ha descrito que la quimioterapia afecta a la hormona crecimiento y la TSH, pero normalmente no induce panhipopituitarismo. Después de la exposición a la radiación o a intervenciones quirúrgicas en las proximidades de la glándula tiroides puede producirse hipotiroidismo manifiesto.

Se conocen varios factores de riesgo como el sexo femenino, la raza blanca y el tratamiento con dosis más elevadas de radiación. El hipotiroidismo primario rara vez se observa después de la quimioterapia, pero es una complicación endocrina relativamente común de los inhibidores de puntos de control la inmunitario. El hipotiroidismo primario y secundario en supervivientes de cáncer debe ser atendido siguiendo las pautas estándar para pacientes que no tienen cáncer, con el objetivo de normalizar las hormonas tiroideas periféricas, triiodotironina (T3) y tiroxina (T4). Es de destacar que casi todos los pacientes después del tratamiento del cáncer de tiroides (quirúrgico y con yodo radiactivo) sufren hipotiroidismo. Los protocolos y objetivos de sustitución, como la sustitución supresora de la TSH, son diferentes de aquellos destinados a hipotiroidismos de otras causas. Hay que tener en cuenta que los hipoparatiroidismos postoperatorios tempranos resultan en hipocalcemia, que es una complicación importante que afecta aproximadamente al 18% de los pacientes después de una tiroidectomía total para el cáncer.

> Alteraciones del eje suprarrenal

La deficiencia de hormona adrenocorticotrófica (ACTH) es una condición potencialmente mortal que puede provocar hipocortisolismo. La deficiencia de ACTH clínicamente significativa da como resultado una crisis suprarrenal y requiere reemplazo de glucocorticoides y aparece en casi el 10% de los pacientes después de la radioterapia craneal.

La insuficiencia suprarrenal primaria puede ocurrir directamente por un procedimiento quirúrgico, generalmente después de la extirpación de ambas glándulas suprarrenales. Si se requiere el tratamiento prolongado con dosis elevadas de glucocorticoides, por ejemplo, como inmunosupresores en pacientes que reciben el trasplante de células madre alogénicas u otras enfermedades hematológicas también podría producirse una alteración de la función suprarrenal endógena. En la última década, la adrenalitis mediada por los inhibidores del punto de control inmunitario se ha vuelto más frecuente. La insuficiencia suprarrenal primaria se presenta con bajas concentraciones de cortisol y requiere la sustitución inmediata de glucocorticoides, típicamente hidrocortisona y fludrocortisona.

> Hiperprolactinemia

La concentración elevada de prolactina puede ocurrir después de la radioterapia craneal. Las alteraciones suelen ser leves, asintomáticas y no persistentes, por lo que generalmente no requieren intervención médica. Las manifestaciones clínicas de la hiperprolactinemia incluyen reducción de la libido, disfunción eréctil en los hombres y amenorrea en las mujeres, resultantes de la inhibición del eje gonadal mediado por la prolactina. Si los síntomas persisten, el tratamiento de elección suelen ser los agonistas de la dopamina.

> Trastornos de las hormonas luteinizante y estimulante del folículo e hipogonadismo

El hipogonadismo es uno de los desafíos endocrinos más importante para los sobrevivientes masculinos y femeninos de diversos cánceres. El hipogonadismo surge como una condición secundaria a un tratamiento antitumoral que provoca daño gonadal o es producto de la desregulación del eje gonadal (hipogonadismo hipogonadotrófico). El hipogonadismo central, definido por la deficiencia de hormona luteinizante (LH) o la hormona estimulante del folículo (FSH), o ambos, también ocurre en al menos un tercio de los pacientes después de la radiación. El cuadro clínico y las implicancias del hipogonadismo varían según la edad y el sexo lo que requiere ser considerado en la valoración individual.

> Hipogonadismo

– Hipogonadismo en mujeres adultas

La amenorrea secundaria, como signo de disfunción ovárica, ocurre hasta en el 83% de las mujeres que sobreviven al cáncer después del tratamiento. Los pacientes mayores con disminución de la reserva ovárica son más propensos al hipogonadismo después de la terapia antitumoral. Incluso si al principio el daño ovárico es incompleto, estas pacientes tienen un riesgo elevado de menopausia prematura. La edad avanzada es un factor predictor independiente de insuficiencia ovárica y las pacientes más jóvenes (<45 años), 2 años después del tratamiento suelen recuperar las concentraciones hormonales que tenía en la edad premenopáusica.

Los pacientes adultos con leucemia, linfoma o sometidos al trasplante de células madre son grupos adicionales en condiciones de alto riesgo de desarrollar hipogonadismo. La insuficiencia ovárica primaria conduce a una deficiencia de estrógenos y una reducción de la reserva folicular ovárica. Los folículos ováricos son susceptibles al daño del ADN inducido por agentes quimioterapéuticos alquilantes o radiación.

La deficiencia de estrógeno puede disminuir la libido y provocar malestar sexual debido a la sequedad vaginal. Los síntomas inespecíficos son comunes, entre los que predominan la reducción de la energía, fatiga, trastornos del sueño, piel seca y problemas psicológicos. Estos síntomas están asociados a la hipoestrogenemia. Los efectos negativos adicionales sobre la salud ósea y cardiovascular son particularmente relevantes a medida que las personas envejecen. Debido a su elevado predominio, las mujeres sobrevivientes de cáncer tienen riesgo de insuficiencia ovárica primaria y deben ser examinadas periódicamente para detectar signos y síntomas clínicos de hipogonadismo.

– Tratamiento del hipogonadismo femenino

Pocos estudios han abordado específicamente el beneficio clínico de la TRH en los sobrevivientes de cáncer con insuficiencia ovárica primaria. En las mujeres sobrevivientes de cáncer con hipogonadismo persistente se recomienda la TRH, que generalmente consiste en una combinación de estrógenos y progesterona hasta la edad normal de la menopausia.

Se destaca que las mujeres con un útero intacto requieren progestágeno concomitante para reducir el riesgo de hiperplasia endometrial y cáncer de endometrio asociado con la exposición aislada al estrógeno.

Una excepción a las recomendaciones de la TRH es la de las sobrevivientes de cáncer de mama, para quienes la TRH está asociada con un efecto pronóstico perjudicial y, por lo tanto, algunos médicos todavía se muestran reacios a prescribir la TRH debido a la posibilidad de daño. Sin embargo, el hipogonadismo tiene efectos negativos bien documentados en múltiples sitios del cuerpo, incluyendo la estructura ósea, el sistema cardiovascular y el metabolismo.

De hecho, la menopausia natural temprana no sustituida (antes de los 45 años) se asocia con un riesgo sustancialmente mayor de mortalidad cardiovascular en comparación con la menopausia ulterior; la menopausia que ocurre antes de los 40 años da como resultado una esperanza de vida 2 años más corta que en las mujeres para quienes la menopausia ocurre después de los 55 años.

La insuficiencia ovárica primaria también puede tener efectos negativos profundos en la calidad de vida de los pacientes al afectar la salud psicosocial y la función cognitiva, lo que lleva a la inactividad física. Por tal motivo, la iniciación de la TRH en pacientes con insuficiencia ovárica primaria es clave para evitar las consecuencias negativas para la salud a largo plazo. Estas pacientes necesitan ser evaluadas desde una perspectiva diferente que las mujeres que entran naturalmente en la menopausia.

– Hipogonadismo en varones adultos

En los hombres sobrevivientes de cáncer, se produce hipogonadismo por daño gonadal (primario) o una alteración del EHH (secundaria y terciaria). La insuficiencia gonadal puede ocurrir después de intervenciones quirúrgicas para el tumor primario (por ej., orquiectomía bilateral para el cáncer testicular), pero, en la mayoría de los casos, el hipogonadismo está relacionado con la quimioterapia y la radioterapia, o ambas.

Las células de los testículos varían en su respuesta a estos tratamientos y también, con la edad, cambia la sensibilidad. Las células de Leydig, dependiente de la LH y responsables de la producción de andrógenos son relativamente insensibles a la toxicidad inducida por la quimioterapia. Sin embargo, existe un riesgo de deficiencia de testosterona, que va desde leve y subclínica hasta clínicamente relevante, en pacientes que reciben quimioterapia con acción tóxica gonadal extensa o dosis elevadas de radiación.

La quimioterapia y la radioterapia a combinadas reducen aún más el umbral de daño de las células de Leydig. Con frecuencia, los pacientes sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas se someten a dicho protocolo terapéutico, tienen un riesgo especialmente elevad de sufrir disfunción. La deficiencia de andrógenos puede tener un enorme efecto negativo en el rendimiento y la autopercepción de la vida diaria, de los pacientes afectados. Los hombres sobrevivientes de cáncer podrían tener la energía reducida, libido baja, confusión mental y ánimo deprimido.

Los hallazgos físicos pueden incluir aumento de peso, disminución de la fuerza muscular y osteoporosis. La tasa de riesgo de disfunción eréctil aumenta en los supervivientes de cáncer siendo los factores promotores la radiación y la cirugía de la médula espinal, pelvis o próstata. Aunque la causa subyacente suele ser el resultado de daños estructurales (por ej., en nervios o vasos) o deficiencia de testosterona, los aspectos psicológicos también son importantes en este contexto. Se destaca que la función sexual no se correlaciona directamente con la calidad del esperma y debe ser evaluada individualmente.

En los varones adultos, en quienes el desarrollo puberal no puede ser usado como sustituto de las concentraciones de andrógenos, los síntomas relacionados con la disfunción sexual deben ser evaluados específicamente mediante cuestionarios estandarizados y realizar pruebas bioquímicas. En los pacientes con deficiencia de testosterona confirmada, se recomienda medir la densidad mineral ósea (DMO) y evaluar los signos sugestivos de síndrome metabólico. Antes de cualquier tratamiento, se debe realizar el análisis del semen para establecer la cantidad y calidad de los espermatozoides, para detectar los posibles efectos adversos de las terapias planificadas y posibles estrategias para contrarrestarlos.

La estrategia estándar para preservar la fertilidad en pacientes jóvenes con cáncer de mama u otras neoplasias malignas es la criopreservación de los embriones u ovocitos, ya que tienen mayor riesgo de sufrir cáncer inducido por quimioterapia o insuficiencia ovárica primaria inducida por radiación. Sin embargo, la criopreservación no protege al paciente de otros efectos adversos a largo plazo asociados con el hipogonadismo. La preservación de la función ovárica por otros medios sigue siendo una ambición clínica importante.

La criopreservación del tejido ovárico se describió por primera vez hace más de 20 años y desde entonces se ha convertido en una técnica establecida de preservación de la fertilidad. En 2020, se registraron >200 nacimientos después del autotrasplante de tejido ovárico congelado. Sin embargo, ha habido preocupaciones de que el injerto pueda contener células malignas, lo que parece especialmente relevante en las enfermedades hematológicas en las que se hallaron células malignas en el tejido ovárico hasta en el 50% de los pacientes. Se están desarrollando estrategias nuevas para superar este riesgo potencial, aunque ninguna de ellas ha alcanzado difusión en la práctica clínica habitual.

La supresión temporal ovárica mediante agonistas de la hormona de liberación de gonadotrofina (GnRH) es una opción para proteger la función ovárica, pero los datos sobre fertilidad son controvertidos. Las guías actuales recomiendan el uso de agonistas de GnRH para preservar la fertilidad solo cuando no son factibles o no están disponibles otras técnicas. En los hombres supervivientes de cáncer, la infertilidad es más frecuente que el hipogonadismo.

La frecuencia de la infertilidad se explica por una mayor sensibilidad de las células germinales masculinas a las lesiones tóxicas de las células de Leydig, con el riesgo a largo plazo de oligospermia o azoospermia dependiendo del tipo y dosis acumulada de exposición a la quimioterapia.

La radiación en dosis >7,5 Gy reduce considerablemente la probabilidad de embarazo y en el seguimiento a largo plazo de hombres que recibieron irradiación corporal total se han observado tasas de recuperación de la espermatogénesis <20%, enfatizando aún más los efectos perjudiciales y duraderos de la exposición a la radiación sobre la fertilidad masculina. En consecuencia, la preservación de la fertilidad es un desafío en la atención de pacientes masculinos con cáncer que están en edad reproductiva.

Los pacientes masculinos púberes y adolescentes con un riesgo elevado de desarrollar esterilidad permanente por su tratamiento contra el cáncer son candidatos para la crioconservación del esperma. Si no se realizó crioconservación, los pacientes con deseo de procrear debe ser atebdudis atendidos por un especialista porque el tratamiento con testosterona disminuye aún más los espermatozoides. Por otra parte, para proteger la DMO se deben aplicar protocolos de calidad y más complejos con gonadotrofina.

> Pérdida ósea y osteoporosis

– Población en riesgo

Los sobrevivientes de un cáncer que aparece en la edad adulta tienen mayor riesgo de sufrir pérdida ósea y osteoporosis en comparación con individuos sin cáncer. Las causas son multifactoriales y el riesgo individual es muy variable. El mayor riesgo de osteoporosis y fracturas por fragilidad normalmente se observa en pacientes tratados con dosis elevadas de glucocorticoides, radioterapia extensa o terapias endocrinas adyuvantes.

El trasplante de células madre alogénicas es otro procedimiento asociado con pérdida ósea de particular importancia debido que en estos individuos los factores de riesgo se acumulan. Ellos on irradiación corporal total, quimioterapia en dosis elevadas, tratamiento prolongado con glucocorticoides y agentes inmunosupresores adyuvantes. En particular, las tasas más elevadas de pérdida ósea ocurren en el primer año después del trasplante, lo que pone de manifiesto la necesidad de una evaluación e intervención tempranas. Aunque en la mayoría de los pacientes hay cierta recuperación de la DMO, en la mayoría de ellos el riesgo de fractura no se normaliza y permanece elevado.

El hipogonadismo es un factor de riesgo importante de pérdida ósea en hombres y mujeres sobrevivientes de cáncer. Incluso las formas subclínicas, como la insuficiencia leve de células de Leydig, que se presenta con un nivel de testosterona normal o levemente disminuido junto con niveles de gonadotrofina elevados (hipogonadismo compensado) son suficientes para afectar negativamente la calidad ósea.

En efecto, las concentraciones de FSH pueden potencialmente predecir la pérdida ósea en mujeres premenopáusicas bajo tratamiento por cáncer de mama. Los modelos preclínicos han demostrado cuánto afecta directamente la homeostasis ósea la elevación de la gonadotrofina. La importancia de las hormonas sexuales en la salud ósea se vuelve especialmente evidente en pacientes con cáncer de mama y de próstata que reciben terapias endocrinas adyuvantes.

– Manejo clínico de la pérdida ósea asociada al cáncer y osteoporosis

La mayoría de las guías o herramientas de evaluación de la osteoporosis subestiman el riesgo de fractura de los sobrevivientes de cáncer, o no abordan los antecedentes de cáncer como un factor de riesgo individual. Para el manejo de este problema clínico es necesario adoptar enfoques más proactivos de tratamiento con umbrales terapéuticos más bajos que para la osteoporosis posmenopáusica. Recientemente, las guías han definido específicamente la salud ósea en el grupo de pacientes con cáncer no metastásico.

Las 2 clases principales de fármacos antirresortivos utilizados para el tratamiento de la osteoporosis son los bifosfonatos y los anticuerpos anti-RANKL (denosumab) pero falta la comparación directa entre los 2 fármacos en supervivientes de cáncer. No hay datos que respalden el efecto sinérgico de los 2 agentes y no se recomienda el tratamiento combinado.

La teriparatida es un agente anabólico óseo que generalmente no se usa en los sobrevivientes de cáncer debido a antecedentes restricciones de etiqueta históricas.

El anticuerpo de esclerostina más nuevo, romosozumab, puede usarse en sobrevivientes de cáncer. Sin embargo, aunque existen algunos datos preclínicos que sugieren un efecto beneficioso del bloqueo de la esclerostina para la enfermedad ósea metastásica, estos efectos persisten discutidos de forma controvertida y actualmente no existen recomendaciones para su uso en pacientes con alto riesgo de desarrollar metástasis óseas.

En el caso de los tumores sensibles a los estrógenos, una opción adicional son los moduladores de los receptores de estrógenos selectivos. Aparte del cáncer de mama y de próstata, hay pocos datos sobre el tratamiento intervencionista en cohortes de supervivientes de otras neoplasias malignas.

Un análisis de 12 estudios realizados en pacientes después del trasplante con células madre alogénicas apoya el efecto protector de los bifosfonatos mostrando una mejoría en la DMO después de 12 meses de tratamiento en comparación con el control. Se destaca que la Fundación Internacional de Osteoporosis ha publicado recomendaciones específicas para el manejo de la salud ósea en pacientes tras un trasplante de células madre hematopoyéticas, con un umbral terapéutico para fármacos establecido en un puntaje T inferior a –1,5, lo que en general es considerablemente inferior al umbral para la osteoporosis de las guías.

Hay poca evidencia que respalda el uso de estos agentes antirresortivos en mujeres premenopáusicas, hombres jóvenes (<50 años) o niños. Una revisión sistemática publicada en 2020 concluyó que, aunque hay algunos estudios pequeños en los que los bifosfonatos mejoraron la DMO en niños con leucemia linfoblástica aguda, la evidencia es insuficiente para apoyar el uso rutinario de bifosfonatos en esta población.

La TRH mejora la DMO y reduce el riesgo de fracturas en mujeres con insuficiencia ovárica prematura y se recomienda en mujeres con tumores que no responden a las hormonas y que no tienen contraindicaciones.

Es sorprendente, dicen los autores, lo observado en un estudio publicado en 2024 que halló un aumento numérico (no significativo) de fracturas en hombres con bajas concentraciones de testosterona que estaban recibiendo suplementos de testosterona. Aunque estos datos no pueden trasladarse directamente al grupo de hipogonadismo asociado al tratamiento en sobrevivientes de cáncer, se recomienda hacer análisis adicionales y seguimiento cuidadosamente monitoreados.

Además de las disfunciones manifiestas de los principales ejes endocrinos, los sobrevivientes de cáncer de aparición en la edad adulta son susceptibles a desarrollar comorbilidades que surgen secundariamente o están relacionadas con la disfunción endocrina.

> Complicaciones metabólicas

La homeostasis metabólica y la fisiología del cáncer están entrelazadas. Las personas con obesidad tienen mayor riesgo de cáncer. La obesidad también es un predictor de resultados negativos del cáncer en neoplasias malignas específicas como el cáncer de mama.

Aunque la caquexia por cáncer es preocupante en muchos pacientes con una enfermedad maligna activa, los sobrevivientes de cáncer tienen una mayor tasa de complicaciones metabólicas (por ej., diabetes y obesidad) que los individuos sin cáncer.

Además de los factores de riesgo generales de sobrepeso como una dieta poco saludable, falta de ejercicio y predisposición genética, el tratamiento del cáncer como la radiación craneal y la quimioterapia alquilante pueden causar trastornos endocrinos como la deficiencia de la hormona de crecimiento, hipogonadismo o hipotiroidismo, que aumentan aún más el riesgo de ganancia de peso.

Un metaanálisis de ensayos sobre obesidad en supervivientes de enfermedades agudas, la leucemia linfoblástica reveló una tasa significativamente mayor de índice de masa corporal en esta población comparada con el grupo de control.

Los tratamientos contra el cáncer que incluyen glucocorticoides en dosis elevadas o terapias endocrinas también pueden causar aumento de peso o alterar otros parámetros como el metabolismo de la glucosa o los lípidos, que son características del síndrome metabólico relacionado con las enfermedades cardiovasculares y la mortalidad.

Datos de St Jude Lifetime Cohortes también muestran un aumento del riesgo de obesidad en los sobrevivientes de cáncer infantil asociados a la exposición a glucocorticoides. El hipogonadismo no tratado es un factor de riesgo adicional para las complicaciones metabólicas de hombres y mujeres sobrevivientes de cáncer.

Los cambios en el peso corporal tienen un efecto directo en las relaciones sociales y factores económicos. Las intervenciones para la pérdida de peso en esta población son exitosas para disminuir el peso corporal, lo que mejora la calidad de vida, pero actualmente no hay datos suficientes para evaluar el efecto sobre el resultado de la enfermedad.

También hay mayor incidencia de diabetes tipo 2 de nueva aparición en pacientes adultos con cáncer, especialmente en el primer año después del diagnóstico. Además, los supervivientes de cáncer tienen mayor riesgo de sufrir complicaciones cardiovasculares que afectan significativamente la mortalidad. Es así que los adultos jóvenes sobrevivientes de cáncer que desarrollan enfermedades cardiovasculares tienen mayor riesgo de sufrir eventos cardiovasculares que afectan significativamente la mortalidad. Como tal, los adultos jóvenes supervivientes de cáncer que desarrollan enfermedades cardiovasculares están en alto riesgo de mortalidad global.

Es de destacar que el perfil de riesgo varía dependiendo de la malignidad. Mientras que los supervivientes de linfoma corren mayor riesgo de enfermedad valvular, los supervivientes de leucemia mostraron un mayor riesgo de hemorragia cerebral y miocardiopatía. Se debe priorizar la optimización de los perfiles de riesgo cardiovascular a través del control del peso, presión arterial, glucosa y lípidos.

El peso corporal y los parámetros metabólicos básicos deben ser estrechamente monitoreados, en especial durante los primeros 5 años después de la finalización del tratamiento contra el cáncer.

Las intervenciones como el apoyo psicológico y las modificaciones del estilo de vida  (por ej., asesoramiento dietético y programa de actividades físicas) deben ofrecerse con un umbral bajo e intervenciones farmacéuticas (como estatinas o inhibidores de SGLT2), los que deben iniciarse siguiendo las pautas generales de las principales sociedades internacionales.

La deficiencia de vitamina D es común en los pacientes con cáncer. El beneficio de la suplementación con vitamina D, la dosificación correcta y las concentraciones sanguíneas óptimas sigue siendo un tema de debate. Un estudio aleatorizado controlado argumentó en contra de la idea de que la suplementación con vitamina D reduce el riesgo de cáncer. Sin embargo, hay algunos datos de un metaanálisis que sugieren que la suplementación con vitamina D podría disminuir la mortalidad en un amplio rango de neoplasias malignas, aunque estos hallazgos siguen siendo controvertidos.

Hay datos relativamente sólidos sobre los efectos positivos de la suplementación con vitamina D de pacientes que recibieron un trasplante de células madre alógenas, con respecto a la ocurrencia de rechazo del injerto. Por otra parte, un metaanálisis concluyó que la deficiencia de vitamina D se asocia con resultados adversos en una variedad de neoplasias malignas hematológicas.

Existe un consenso general sobre la necesidad de corregir la deficiencia de vitamina D, y la mayoría de las guías consideran como deficientes las concentraciones de 25-hidroxivitamina D <20 ng/ml y recomiendan dosis diarias de vitamina D de 400-2000 UI. Se debe tener precaución con los esquemas de suplementación de dosis elevadas destinados a alcanzar valores de vitamina D muy por encima de los fisiológicos, ya que esto puede provocar hipercalcemia y otras complicaciones.

Los pacientes que reciben terapia endocrina para cáncer de mama o próstata, o mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama que expresan receptores de estrógeno, los inhibidores de la aromatasa causan una pérdida ósea rápida y sustancial que se traduce en mayor riesgo de fracturas. Una tasa aún mayor de pérdida ósea ocurre en pacientes premenopáusicas, cuando los inhibidores de la aromatasa se combinan con agonistas de GnRH.

En estas pacientes se han reportado pérdidas anuales de DMO de hasta 7,7% en la columna lumbar. Por otra parte, el beneficio del tratamiento en la reducción de la recurrencia del cáncer mediante la terapia endocrina conlleva efectos secundarios adicionales que podrían afectar negativamente la calidad de vida de los pacientes y la adherencia al tratamiento, como la disfunción sexual.

El asesoramiento adecuado y el manejo proactivo de estos problemas son componentes cruciales y deben buscarse desde el diagnóstico. Cabe destacar que las fracturas en pacientes con cáncer de mama no solo disminuyen la calidad de vida sino que también se asocian a peor supervivencia general.

En los pacientes con cáncer de próstata, el tratamiento endocrino dirigido a suprimir las concentraciones de andrógenos o que bloquean la señalización de los andrógenos para privar a las células del cáncer de próstata sensibles a las hormonas de sus estimulantes también ejerce profundos efectos negativos sobre el hueso, aumentando el riesgo de fracturas. Los fármacos antirresortivos son eficaces para mejorar la DMO en pacientes que reciben terapia endocrina para el cáncer de mama y de próstata.

En el ensayo ABSCG-18, el denosumab adyuvante redujo a la mitad el riesgo de fracturas clínicas en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama bajo tratamiento con inhibidores de la aromatasa. Debido a la elevada relevancia clínica, hay recomendaciones específicas sobre el manejo de la pérdida ósea inducida por inhibidores de la aromatasa.

Es importante destacar que en las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama, los bifosfonatos tienen un efecto modificador de la enfermedad y disminuyen la recurrencia y mortalidad específica por cáncer de mama. Los datos para denosumab son menos claros con resultados ambiguos con respecto a la prevención de metástasis óseas y la mejora de la supervivencia libre de enfermedad, como se observó en 2 ensayos diferentes, ABSCG-18127 y D-CARE.

Sobre la base de estos hallazgos, muchas guías recomiendan que a las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama se les debe ofrecer una terapia denominada fuera de etiqueta, con agentes antirresortivos adyuvantes (preferentemente bifosfonatos) para reducir el riesgo de metástasis óseas y mejorar la supervivencia libre de enfermedad.

> Pacientes que reciben inhibidores de la Tirosina cinasa

Los inhibidores de la Tirosina cinasa (TKI) son importantes para el tratamiento de las neoplasias malignas en las que se ha implicado una alteración de las vías oncogénicas por las TKI. Desde el descubrimiento del imatinib para la leucemia mieloide crónica en la década de 1990, se han aprobado numerosas TKI multidiana para diferentes afecciones. Generalmente, las TKI se toleran mejor que la quimioterapia estándar, pero las complicaciones endocrinas y metabólicas son relativamente comunes. Aproximadamente del 20% al 30 % de los pacientes que reciben TKI desarrollan trastornos tiroideos.

Cabe destacar que el hipotiroidismo (33,2% de los pacientes) ocurre con mucha más frecuencia que el hipertiroidismo (3,14%). Los problemas metabólicos como la dislipidemia y la diabetes tipo 2 ocurren en casi el 50% y el 15-40% de los casos, respectivamente. Los cambios en otros sistemas endocrinos (ejes suprarrenal, gonadal o hipotálamico-hipofisario) parecen menos pronunciados que los trastornos tiroideos y rara vez son relevantes.

Se recomiendan pruebas de TSH, perfil lipídico y glucemia venosa en ayunas antes de la terapia, y controles regulares (mensuales) de estos parámetros al menos durante los primeros 6 meses de tratamiento. Además de la TSH, la medición de T4 libre podría ser útil porque los cambios de T4 libre preceden a los de la TSH en 3 a 6 semanas.

> Pacientes que reciben inhibidores de los puntos de control

Los inhibidores de puntos de control inmunitario han revolucionado el enfoque terapéutico de muchas neoplasias malignas avanzadas y han mejorado drásticamente el pronóstico de afecciones específicas como el melanoma metastásico o algunas formas de cáncer de pulmón. Los epítopos de superficie comúnmente atacados incluyen CTLA4, PD1 y PD-L1, que son inhibidos de puntos de control inmunitario como el ipilimumab, el nivolumab o el durvalumab.

Los inhibidores de puntos de control inmunitario con frecuencia conducen a remisiones duraderas, incluso cuando son utilizados en el contexto de la enfermedad metastásica. Los inhibidores de los puntos de control inmunitarios están asociados con complicaciones endocrinas importantes que afectan hasta al 40% de los pacientes tratados, dependiendo del fármaco utilizado.

El diagnóstico de endocrinopatías inducidas por inhibidores de puntos de control inmunitario puede no ser trivial. Muchos de los síntomas que surgen de la toxicidad endocrina no son específicos (por ej., fatiga, debilidad, taquicardia, náuseas y vómitos) y podrían explicarse por la enfermedad subyacente o por las terapias coadministradas. Las mediciones hormonales basales a menudo tampoco están disponibles, lo que complica la vigilancia dinámica del eje endocrino respectivo.

El espectro de trastornos endocrinos relacionados con la inmunoterapia abarca la disfunción tiroidea (hipertiroidismo e hipotiroidismo), hipofisitis con la consiguiente insuficiencia hipofisaria, hipogonadismo, insuficiencia suprarrenal primaria o diabetes secundaria a la insuficiencia de las células β pancreáticas. Con el uso de inhibidores de puntos de control inmunitario pueden desarrollarse endocrinopatías relacionadas durante la aplicación del fármaco, con un inicio tardío o mucho después de que se haya interrumpido la terapia.

Se ha sugerido que la combinación de diferentes inhibidores de puntos de control inmunitario (por ej., anticuerpos CTLA4 y PD1) confieren mayor riesgo de desarrollar disfunción endocrina. Asimismo, es más probable que algunas glándulas endocrinas se vean afectadas por el uso de una clase de inhibidores de punto de control que otro. Por ejemplo, la razón de posibilidades para el desarrollo de disfunción tiroidea es más elevada con PD1 en comparación con inhibidores de CTLA4, mientras que lo opuesto es cierto para la hipofisitis.

Las toxicidades endocrinas asociadas con los inhibidores de puntos de control inmunitario también están influenciadas por el sexo, como lo demuestra un mayor riesgo de hipofisitis en hombres que en mujeres. La hipofisitis generalmente afecta la hipófisis anterior pero no la posterior, lo que explica por qué rara vez se observa diabetes insípida. La deficiencia de ACTH es la presentación más común de hipopituitarismo después de la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario. A nivel tisular, una respuesta aberrante de los linfocitos T provoca la destrucción de la glándula endocrina, lo que se conoce como efecto espectador.

La pérdida de función resultante es mayormente permanente y por lo tanto requiere suplementos hormonales. En consecuencia, la interrupción del tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario suele ser necesaria solo temporalmente, una vez que se desarrollan las toxicidades endocrinas porque la disfunción persiste independientemente de la presencia o ausencia del fármaco.

La distinción entre la insuficiencia suprarrenal primaria y secundaria inducida por inhibidores de puntos de control inmunitarios mediante pruebas bioquímicas apropiadas es importante porque la insuficiencia suprarrenal primaria inducida por inhibidores de puntos de control inmunitario requiere reemplazo de hidrocortisona y fludrocortisona.

La toxicidad endocrina grave inducida por inhibidores de puntos de control inmunitario, incluida la enfermedad tiroidea grave o la hipofisitis con afectación del aparato visual (compresión del quiasma o nervio óptico), podría justificar el tratamiento con glucocorticoides en dosis elevadas, pero las pautas actuales claramente desaconsejan el uso rutinario de los mismos si las manifestaciones son leves o modestas.

La vigilancia bioquímica del estado hormonal es clave para identificar de manera temprana las toxicidades endocrinas relacionadas con los inhibidores de los puntos de control inmunitario. Según las guías clínicas europeas, la prueba basal mínima incluye TSH, T4 libre, cortisol, glucosa y electrolitos.

Aunque las recomendaciones para la prueba hormonal varían levemente según la guía, los autores proponen un algoritmo de detección simple. Se debe prestar atención a los posibles factores de confusión de las variables medidas (por ej., terapia con glucocorticoides en dosis elevadas) y al hecho de que el uso de inhibidores de puntos de control inmunitario puede desencadenar disfunción primaria, secundaria o combinada del eje endocrino, que debe tenerse en cuenta al interpretar los resultados de la prueba.

En la mayoría de los pacientes, los déficits hormonales pueden compensarse fácilmente con suplementos mientras que el beneficio oncológico del tratamiento generalmente supera el costo de dichos eventos adversos. Por otra parte, varios estudios han demostrado que las patologías endocrinas que ocurren debido a la inmunoterapia indican resultados favorables en un espectro de diferentes neoplasias malignas.

La suplementación de los déficits hormonales se realiza de acuerdo con los protocolos estándar y las pautas clínicas. En el caso de algunos TRH, se deben sopesar los beneficios terapéuticos y los riesgos potenciales, y tomar una decisión informada en el contexto del pronóstico del paciente. Por ejemplo, la suplementación con hormona de crecimiento no está indicada en presencia de una neoplasia maligna activa, pero podría considerarse una vez alcanzada la remisión. Las toxicidades endocrinas vinculadas al uso de inhibidores de puntos de control inmunitario no son raras y deben manejarse de manera interdisciplinaria.

> Pacientes mayores

No existen recomendaciones específicas para el manejo de las afecciones endocrinas en sobrevivientes de cáncer mayores y el nivel de evidencia de las investigaciones y las intervenciones es bajo. No obstante, se reconoce ampliamente que los pacientes >65 años requieren atención especial y la ejecución de las recomendaciones generales siempre debe realizarse bajo una evaluación clara de riesgo-beneficio para cada paciente.

Algunos aspectos, como la salud ósea y cardiovascular, se vuelven más prominentes en este grupo de pacientes porque su riesgo de osteoporosis o eventos cardiovasculares aumenta con la edad. Por ejemplo, la TRH no es recomendada para las mujeres una vez que alcanzan la edad típica de la menopausia y lo mismo es cierto para el reemplazo de andrógenos en hombres mayores.

La sarcopenia es un hallazgo típico en pacientes mayores y la masa muscular baja se asocia con mayor riesgo de mortalidad por todas las causas y mortalidad específica por enfermedad cardiovascular en sobrevivientes de cáncer. Sin embargo, aumentar la actividad física puede disminuir la mortalidad en sobrevivientes de cáncer mayores.

Años después del tratamiento, los sobrevivientes de cáncer mayores aún tienen más probabilidades de tener déficits relacionados con la dad. Estos hallazgos apoyan la noción de que esta población de pacientes requiere apoyo específico con respecto al bienestar físico, psicológico y social.

– Pautas actuales

Muchas de las guías han sido publicadas pero hay diferencias en la población estudiada y la frecuencia y tipo de evaluaciones recomendadas, y la gran cantidad de recomendaciones existentes puede dar lugar a confusión según sean utilizadas por oncólogos, médicos generales o pacientes. Existen guías de supervivencia específicas para adultos, para los cánceres de mayor prevalencia. Los pacientes pueden consultar y ser informados por diferentes grupos que abordan cuestiones específicas, como la TRH, la protección ósea o las complicaciones metabólicas.