Sacituzumab govitecan prolonga la supervivencia en pacientes con cáncer de mama triple negativo

El cáncer de mama triple negativo (CMTN) representa aproximadamente entre el 10 % y el 15 % de todos los cánceres de mama. Este subtipo tiene una supervivencia a cinco años para pacientes con enfermedad metastásica de solo el 15 %.

El panorama de tratamiento para el CMTN avanzado o metastásico en primera línea es limitado, especialmente para la mayoría de las pacientes que no son candidatas a recibir inmunoterapia con inhibidores de PD-1/PD-L1. Este grupo incluye a aquellas con tumores PD-L1 negativos, definidos por una puntuación positiva combinada inferior a 10.

En este ensayo, la población de estudio también abarcó a pacientes con tumores PD-L1 positivos (CPS ≥ 10) que no eran elegibles para inmunoterapia, debido al uso previo de estos agentes en el entorno adyuvante/neoadyuvante o a comorbilidades que contraindicaban su uso. Para esta población, la quimioterapia sistémica sigue siendo el estándar de atención. Una subpoblación más pequeña, con mutaciones germinales en los genes BRCA1 o BRCA2, puede beneficiarse de los inhibidores de PARP, pero esta opción no es aplicable a la mayoría.

En este escenario, sacituzumab govitecan emerge como una opción terapéutica prometedora. Es un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) de primera clase dirigido contra el antígeno 2 de la superficie celular del trofoblasto (Trop-2). El anticuerpo se une a Trop-2 en las células cancerosas y, a través de un enlace hidrolizable, libera su carga: un inhibidor de la topoisomerasa I, que induce daño en el ADN y la muerte celular.

ASCENT-03 es un ensayo internacional de fase 3, abierto y aleatorizado, diseñado para comparar directamente sacituzumab govitecan con el estándar de atención actual. Los criterios de elegibilidad se centraron en una población de pacientes adultas con cáncer de mama triple negativo localmente avanzado no resecable o metastásico, sin tratamiento sistémico previo para la enfermedad avanzada, no candidatas a recibir tratamiento con inhibidores de PD-1 o PD-L1.

Las pacientes elegibles fueron asignadas aleatoriamente en una proporción de 1:1 para recibir uno de los siguientes regímenes:

• Brazo experimental: Sacituzumab govitecan administrado por vía intravenosa a una dosis de 10 mg/kg en los días 1 y 8 de un ciclo de 21 días.

• Brazo de control (quimioterapia): Elección del investigador (previa a la aleatorización) entre uno de los siguientes regímenes estándar:

    ◦ Paclitaxel (90 mg/m²) o nab-paclitaxel (100 mg/m²) en los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días.

    ◦ Gemcitabina (1000 mg/m²) más carboplatino (AUC 2) en los días 1 y 8 de un ciclo de 21 días.

El criterio de valoración primario fue la supervivencia libre de progresión (SLP), definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad o la muerte. La evaluación fue realizada por una revisión central independiente y ciega (BICR). Los criterios de valoración secundarios fueron la supervivencia global (SG), la tasa de respuesta objetiva (TRO), la duración de la respuesta (DdR) y un análisis completo del perfil de seguridad y tolerabilidad.

La mediana de SLP, evaluada por BICR, fue de 9,7 meses (IC 95 %, 8,1 a 11,1) en el brazo de sacituzumab govitecan, en comparación con 6,9 meses (IC 95 %, 5,6 a 8,2) en el brazo de quimioterapia. Este resultado corresponde a un hazard ratio (HR) estratificado de 0,62 (IC 95 %, 0,50 a 0,77; p<0,001), lo que representa una reducción del 38 % en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte para las pacientes tratadas con el conjugado anticuerpo-fármaco.

Es de destacar que la tasa de respuesta completa fue del 7 % en el grupo de sacituzumab govitecan frente al 5 % en el grupo de quimioterapia. Una observación fundamental es la aparente disparidad entre la TRO y la DdR. Aunque ambos tratamientos lograron una reducción tumoral inicial en un porcentaje similar de pacientes, el control de la enfermedad con sacituzumab govitecan fue sustancialmente más prolongado.

En ASCENT-03, el perfil de seguridad de sacituzumab govitecan fue coherente con lo observado en estudios previos, sin nuevas señales de alerta. La incidencia general de eventos adversos (EA) de grado 3 o superior fue comparable entre los dos grupos: 66 % en el brazo de sacituzumab govitecan frente al 62 % en el brazo de quimioterapia. 

Los eventos adversos de grado 3 o superior más frecuentes en cada brazo fueron:

• Sacituzumab Govitecan:

    ◦ Neutropenia (43 %)

    ◦ Diarrea (9 %)

    ◦ Leucopenia (7 %)

• Quimioterapia:

    ◦ Neutropenia (41 %)

    ◦ Anemia (16 %)

    ◦ Leucopenia (13 %)

Un diferenciador fue la tasa de discontinuación del tratamiento debido a eventos adversos. Esta fue considerablemente menor en el grupo de sacituzumab govitecan, con solo un 4 % de las pacientes interrumpiendo el tratamiento, en comparación con el 12 % en el grupo de quimioterapia.

Se reportaron 7 fallecimientos relacionados con el tratamiento en el brazo de sacituzumab govitecan (la mayoría debido a infecciones secundarias a neutropenia) y un fallecimiento en el brazo de quimioterapia. Ninguno de los 12 pacientes que desarrollaron neutropenia febril en el brazo de sacituzumab govitecan había recibido profilaxis primaria con G-CSF. Además, los cinco pacientes que fallecieron por eventos adversos relacionados con la neutropenia presentaban factores de riesgo.

Sacituzumab govitecan demostró una supervivencia libre de progresión significativamente superior a la quimioterapia estándar en primera línea para pacientes con CMTN avanzado no candidatas a inmunoterapia. La diferencia en la duración de la respuesta (12,2 vs. 7,2 meses) indica un control de la enfermedad mucho más sostenido.

Al contextualizar estos hallazgos con los del ensayo ASCENT-04 (que evaluó sacituzumab govitecan más pembrolizumab en pacientes PD-L1 positivos), emerge un patrón. En ambos estudios, los regímenes basados en sacituzumab govitecan superaron a los basados en quimioterapia.

Desde una perspectiva práctica, la menor tasa de discontinuación del tratamiento en comparación con la quimioterapia indica tolerabilidad relativa. Sin embargo, se debe valorar el manejo proactivo de la neutropenia con el uso de G-CSF, tal como se recomienda en las guías de prescripción actuales.

En conjunto, los datos de este ensayo, junto con los del ASCENT-04, respaldan el uso de regímenes basados en sacituzumab govitecan para cambiar el panorama del tratamiento en esta enfermedad.