Riesgo de infarto de miocardio o ACV en mujeres posmenopáusicas bajo TRH

En diversos estudios clínicos, los estrógenos equinos conjugados (EEC) y el estradiol, ambos por vía oral, se asociaron con incremento o ausencia de efectos en el riesgo de enfermedad coronaria y accidente cerebrovascular (ACV) en mujeres posmenopáusicas en comparación con placebo. Sin embargo, en ensayos clínicos o de observación no se estudió la relación entre una tercera formulación de estrógenos –los estrógenos esterificados (EE)– y el riesgo de enfermedad coronaria o ACV. Los EEC, recogidos de la orina de yeguas embarazadas, comprenden 10 compuestos estrogénicos, todos biológicamente activos, mientras que los EE consisten principalmente en ésteres sulfato de estrona y equilina. Los compuestos estrogénicos pueden tener distintos efectos biológicos y a nivel cardiovascular, pero hay pocos ensayos comparativos que los evalúen. Los autores analizaron el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) y ACV asociado con el uso de EEC, EE o la ausencia de utilización de terapia hormonal en mujeres posmenopáusicas en un ensayo de casos y controles basado en la población.

Métodos

El diseño del estudio fue de casos y controles. Los casos fueron todas las mujeres posmenopáusicas entre 30 y 79 años con un primer IAM entre el 1 de julio de 1986 y el 31 de diciembre de 2001, o con un primer ACV isquémico o hemorrágico entre el 1 de julio de 1989 y el 31 de diciembre de 2001. Los casos fueron identificados por los códigos diagnósticos de alta hospitalaria y los registros de mortalidad del estado de Washington y se validaron mediante la revisión de las historias clínicas. Los controles comprendieron una muestra aleatorizada de mujeres posmenopáusicas sin IAM o ACV, similares a los casos en cuanto a la edad, la presencia de hipertensión en tratamiento y al año calendario de identificación. A cada participante se le asignó una fecha índice; para los casos, ésta fue el día de internación por el primer IAM o ACV o la fecha de fallecimiento. En cambio, para los controles, la fecha índice fue el día de la aleatorización dentro del año de muestreo. El empleo actual de terapia hormonal se evaluó mediante una base de datos farmacéutica computarizada. La terapia hormonal posmenopáusica comprendió el uso de EEC o EE por vía oral. En ambos casos, la dosis media diaria de estrógenos se definió en 0.625 mg, se consideró baja o alta si era menor o mayor de esta cifra, respectivamente.

En cuanto a la metodología estadística, el análisis principal se restringió a las mujeres usuarias actuales de terapia hormonal a la fecha índice, con las mujeres que empleaban EE como grupo de referencia. Se utilizó el análisis de regresión logística para obtener los cocientes de posibilidades (odds ratio [OR]), con los intervalos de confianza del 95% (IC) para IAM y ACV isquémico o hemorrágico. En menos del 1% de las mujeres no se dispuso de datos sobre tabaquismo, angina de pecho o presión arterial sistólica; en este grupo, los valores se establecieron mediante imputación múltiple.

Resultados

Entre el 1 de julio de 1986 y el 31 de diciembre de 2001 fueron elegidas 1 644 mujeres posmenopáusicas con IAM mortal o no y, entre el 1 de julio de 1989 y el 31 de diciembre de 2001, 1 080 pacientes con ACV mortal o no (830 con ACV isquémico y 250 con ACV hemorrágico). 

De 4 205 controles elegibles, a 3 507 se les asignaron fechas índice entre el 1 de julio de 1989 y el 31 de diciembre de 2001; el rango de fechas índice de los casos de ACV. La media de la edad de los casos y controles fue de 67 a 70 años. Los factores de riesgo para enfermedad aterosclerótica fueron más prevalentes en los casos de IAM y ACV isquémicos que en los controles y los casos de ACV hemorrágico tuvieron mayor presión arterial sistólica y una tasa más elevada de tabaquismo en comparación con el grupo control. En general, las usuarias de terapia hormonal fueron más saludables y presentaron menos factores de riesgo para enfermedad aterosclerótica que las no usuarias. Las mujeres que utilizaron EE o EEC en combinación con progestágenos fueron más jóvenes y, con excepción del tabaquismo, tuvieron menos factores de riesgo en comparación con las pacientes que emplearon sólo EE o EEC o las no usuarias. En general, se observó una diferencia leve o no la hubo en el riesgo ajustado de IAM, ACV isquémico o ACV hemorrágico asociado con el uso de EE o EEC con progestágenos o sin éstos en comparación con la ausencia de utilización de terapia hormonal. Los resultados fueron similares después del ajuste por insuficiencia cardíaca congestiva, número de consultas médicas y uso de estatinas y cuando fueron excluidas las mujeres con insuficiencia cardíaca congestiva o angina de pecho. Los datos sobre el nivel de educación (una medida del nivel socioeconómico) estuvieron disponibles en el 60% de las mujeres: no hubo pruebas de que este nivel fuese un factor de confusión cuando los análisis se limitaron a este subgrupo.

Todos los análisis posteriores se restringieron a las usuarias actuales de terapia hormonal, con las mujeres que recibían EE como grupo de referencia y se efectuaron sólo para los casos de IAM y ACV isquémico. Debido al escaso número de casos de ACV hemorrágico, este grupo no se consideró en las comparaciones de EE con EEC. En comparación con el uso de EE, la utilización de EEC no se asoció con mayor riesgo de IAM (OR ajustado: 0.93, IC: 0.65-1.31) o de ACV isquémico (OR ajustado: 1.31, IC: 0.88-1.97). El OR mostró pocos cambios cuando se ajustó por factores adicionales como el uso de progestágenos, la insuficiencia cardíaca y el número de consultas médicas en el año previo a la fecha índice. Entre las usuarias de estrógenos solos (sin progestágenos) no se verificaron diferencias en el riesgo de IAM entre las mujeres que recibían EE y EEC, pero para el ACV isquémico se observó una tendencia hacia mayor riesgo asociado con el empleo de EEC solos en comparación con EE solos (OR: 1.57, IC: 0.98-2.53, p = 0.06).

Entre las mujeres que utilizaron una dosis diaria de estrógenos alta (> 0.625 mg) se detectó una tendencia hacia mayor riesgo de IAM (OR: 2.22, IC: 0.82-5.97, p = 0.12) y ACV isquémico (OR: 2.59, IC: 0.83-8.07, p = 0.10) asociado con el uso de EEC en comparación con el empleo de EE, aunque el número de pacientes incluidas en estos análisis fue escaso y los IC fueron amplios. Además, se observó una tendencia hacia mayor riesgo de IAM en las mujeres que comenzaron la terapia con EEC dentro de los 6 meses de la fecha índice en comparación con el uso de EE durante el mismo período (OR: 2.33, IC: 0.93-5.82, p = 0.07).

Discusión y conclusión

Según los autores, en general, en este estudio de observación no se encontraron diferencias en el riesgo de IAM y ACV isquémico o hemorrágico entre las mujeres no usuarias de terapia hormonal y las usuarias actuales de EEC o EE. En comparación con el empleo de EE, se observó una tendencia que indicó que el uso de EEC se asoció con mayor riesgo de ACV isquémico en las mujeres que recibían estrógenos sin progestágenos, un riesgo más elevado de IAM y ACV isquémico en las pacientes tratadas con más de 0.625 mg de estrógenos por día y con riesgo superior de IAM en aquellas que comenzaron el tratamiento con estrógenos dentro de los 6 meses de su fecha índice.

Las fortalezas de este ensayo comprenden el gran número de casos de IAM y ACV, la utilización de casos y controles basados en la población, la validación de los diagnósticos y la evaluación comparable de los potenciales factores de confusión y del uso de terapia hormonal en los casos y controles.

En conclusión, en este ensayo de observación no se detectaron diferencias en el riesgo de IAM o ACV asociado con el uso de EEC o EE, aunque se halló una tendencia hacia mayor riesgo de ACV isquémico con la utilización de EEC solos y de riesgo superior de IAM con el inicio reciente de EEC solos. Según los autores, es necesaria la realización de más estudios para evaluar los efectos de los EE sobre el riesgo cardiovascular.