Reunião Anual de Dermatologistas Latino-Americanos (RADLA 2021)

Por Ana Clara Torre (Argentina).

Farmacodermia é qualquer efeito prejudicial ou indesejado que apareça após o uso de um medicamento em doses profiláticas, diagnósticas ou terapêuticas. A OMS estima que seja cerca de 15% de todas as reações adversas a medicamentos.

Podem ser classificados em simples ou não complicados (90-95% dos casos) em que se observa comprometimento cutâneo leve, sem comprometimento sistêmico, e complexos ou complicados (2-5% dos casos), que apresentam comprometimento cutâneo grave e/ou envolvimento sistêmico. Neste último grupo, geralmente são observadas anormalidades laboratoriais, sinal de Nikolsky, pústulas generalizadas, lesões em alvo, purpúricas ou eritrodermia.

Com base na gravidade da condição, eles podem ser tratados da seguinte maneira:

 Figura 1: Gravidade dos efeitos adversos. CADR: reação adversa ao medicamento na pele; AGEP: erupção cutânea pustular generalizada aguda; SJS/TEM: Síndrome de Steven-Johnson/ necrólise epidérmica tóxica e DRESS / DIHS: reação adversa a medicamentos com eosinofilia e sintomas sistêmicos/ síndrome de hipersensibilidade induzida por medicamentos.

Ressalta-se que nem todas as afecções apresentam o mesmo tempo de latência após a introdução do medicamento, obrigando-nos a interrogar mesmo aquelas consumidas até 40 dias antes do aparecimento da afecção cutânea.

Quanto ao estudo desses quadros clínicos, o estudo laboratorial é essencial, tanto para avaliar lesões em órgãos-alvo quanto para descartar outros diagnósticos diferenciais.

Fonte: Swanson L, Colven RM. Approach to the Patient with a Suspected Cutaneous Adverse Drug Reaction. Med Clin North Am. 2015 Nov;99(6):1337-48

Pelo Prof. Dr. Antonio Torrelo (Espanha).

Conjunto de doenças malignas em que se observa um acúmulo patológico de mastócitos nos diferentes tecidos. Eles são devidos a uma mutação clonal do gene do kit. Pode começar em diferentes idades e apresentar diferentes fenótipos clínicos, o que dificulta sua classificação.

A OMS reconhece apenas 3 subtipos em pacientes pediátricos com base no número de lesões, omitindo alguns parâmetros como genética, morfologia, histologia ou comportamento da doença. Essa classificação gera muita controvérsia, usando termos ambíguos, e os pacientes que avaliamos no dia a dia muitas vezes não podem ser classificados.

Torrelo propõe 2 tipos de mastocitose infantil, tipo 1 e 2. O primeiro, ou clássico, é o tipo observado em adultos. Tipo 2 ou bem diferenciado, freqüentemente observado em crianças.

Tipo 1: lesões cutâneas maculares ou papulares, pequenas e melânicas, com número variável de lesões. À dermatoscopia, observa-se telangiectasia. Bolhas podem ser vistas ocasionalmente. A histopatologia revelou um número moderado de mastócitos fusiformes. Raramente é acompanhado por sintomas sistêmicos. Mastócitos com mutação do gene kit no códon 815 ou 816. Mastócitos da medula óssea são fusiformes e marcam CD2 e CD25 positivamente na citometria de fluxo. Não responde ao imatinibe, mas sim à midostaurina. É a variedade mais observada na infância.

Tipo 2: grandes máculas, placas, pápulas, nódulos e pode haver grande número de lesões. Bolhas podem ser vistas com frequência. Com a evolução, podem ser observados anetodermia e formas eritrodérmicas. A histopatologia mostra mastócitos redondos e granulares com núcleos polilobulados. Os sintomas sistêmicos são comuns. Os mastócitos da medula óssea pontuam negativamente na citometria de fluxo para CD2 e CD25. As mutações no kit não são vistas no códon 815 ou 816, ele responde muito bem ao inibidor da tirosina quinase imatinibe. Essa variedade corresponde a 5 a 10% dos casos de mastocitose observados na vida adulta, pois tem tendência ao desaparecimento.

Pelo Prof. Dr. José Ollague (Ecuador).

Ollague propõe (com base em uma série de pacientes avaliados em seu consultório) pensar em uma subvariedade de dermatite atópica (DA) em pacientes que apresentam placas discoides e liquenóides, simetricamente localizadas em áreas de extensão de membros, respeitando as flexões, acompanhadas de hiperceratose palmoplantar. Além disso, o IgE muito alto no soro se destaca, traduzindo-se clinicamente como coceira intensa associada. Na histopatologia desses pacientes, destaca-se a presença de alterações psoriasiformes na epiderme e eosinófilos na derme.

Para diferenciar a DA discóide e liquenóide da síndrome de Sulzberger-Garbe, esta subvariedade é proposta como uma entidade independente.

Pela Dra. Paula Luna (Argentina).

A DA apresenta uma fisiopatogenia bastante complexa, resultado de uma interação de múltiplos atores. Certamente tem um suporte genético, um pool de genes, relacionado à barreira cutânea, coceira e imunidade. Por outro lado, é importante destacar o papel do microbioma tanto na gênese quanto na perpetuidade da DA.

Hoje se sabe que a origem da DA não reside apenas na via Th2, mas também na via Th1, com múltiplas citocinas envolvidas além das amplamente conhecidas 4 e 13 (inibidas pelo dupilumabe), o IL 31 responsável pela coceira, entre outros.

Na prática clínica, observamos diferentes fenótipos de DA, observando diferenças segundo raça, tempo evolutivo e faixa etária, entre outros fatores em questão. Isso pode corresponder às vias inflamatórias envolvidas em cada caso particular. O tratamento desta patologia está evoluindo para um paradigma de “tailored suit”, corrigindo o tratamento para cada paciente de acordo com o(s) caminho(s) envolvido(s). A grande heterogeneidade clínica e fisiopatogênica significa que existem múltiplas opções terapêuticas, com eficácia variável, desde inibidores celulares até inibidores altamente específicos, como os biológicos.

Os inibidores de JAK são moderadamente específicos, inibindo várias citocinas ao longo da via JAK-STAT. Impedem a fosforilação, ativação e, portanto, a ação do STAT ao nível do núcleo da célula, modulando a transcrição gênica.

O JAK possui 4 subvariedades, sendo funcional na forma de dímeros, atuando como receptor para diferentes citocinas e, assim, ativando vias fisiológicas.

Existem 3 inibidores de JAK para uso sistêmico: baricitinibe, abrocitinibe e upadacitinibe; o único aprovado na Europa para DA (e em processo de aprovação nos EUA) é o baricitinibe, que é seletivo para JAK 1 e 2. Os outros dois são seletivos para JAK 1. Baricitinibe e upadacitinibe são aprovados para tratamento de AR. Protocolos de pesquisa estão em andamento para aprovar o baricitinibe para DA em crianças e adultos; da mesma forma com upacitinibe. Essas 3 drogas são consideradas pequenas moléculas, todas são ingeridas por via oral em uma única ingestão diária, apresentando rápido início de ação. Até o momento, foi constatado que os inibidores de JAK proporcionam grande alívio da coceira e muito rapidamente em pacientes com DA, a principal limitação da qualidade de vida.

Dentre as classes de efeitos adversos podemos citar linfomas, trombose e infecções, que têm sido minimamente relatados nos protocolos de pesquisa. O baricitinibe tem eczema herpético e herpes zóster como efeito adverso, reação acneiforme de upadacitinibe, comumente observada em protocolos de pesquisa.

Essas moléculas parecem ser um grupo terapêutico promissor para pacientes com DA.

Pelo Prof. Dr. José Sanches (Brasil).

A micose fungóide (MF) é uma neoplasia que se desenvolve em uma ampla gama de manifestações clínicas. Inicialmente, geralmente se apresenta como placas mal infiltradas evoluindo com o tempo para lesões tumorais fortemente infiltradas e ulceradas. A sua génese reside nos linfócitos T atípicos e maduros, que inicialmente comprometem a epiderme e, à medida que a doença progride, também o fazem ao nível dos gânglios linfáticos, sangue periférico e órgãos distantes.

Em relação ao tratamento da MF, não existem diretrizes claras. É uma patologia incurável, apesar dos tratamentos que temos até agora.

O tratamento é baseado na extensão das manifestações clínicas, no tipo de lesões presentes, na presença de doença sistêmica. Temos alternativas tópicas e sistêmicas com base nos parâmetros mencionados anteriormente. O primeiro grupo inclui: corticosteroides tópicos, mecloretamina, carmustina, bexaroteno, imiquimod e resiquimode. Além disso, podem ser citados como tratamento físico, tanto fototerapia com UVB quanto PUVA, terapia fotodinâmica e radioterapia.

Como novidade dentro do espectro do tratamento tópico, existe o resiquimode. É um agonista 7/8 Toll-R muito útil nas fases iniciais da MF e tem toxicidade muito baixa (irritação local). Sua apresentação é em forma de gel, a 0,03 ou 0,06%. Rook et al comprovaram que há uma melhora significativa em 75% dos pacientes tratados nas lesões tratadas e foi observado a regressão das lesões não tratadas.

Entre as opções sistêmicas estão medicamentos que modificam as respostas biológicas, como interferon, bexaroteno, acitretina, alemtuzumabe, vorinostato/romidepsina e brentuximabe vedotina; agentes quimioterápicos, como clorambucil, metotrexato, gencitabina, doxorrubicina lipossomal, entre outros. Esses dois últimos são os medicamentos mais utilizados como opções de monoterapia. A fotoforese extracorpórea e o transplante de células-tronco também são alternativas. Como mencionado acima, por ser a MF uma neoplasia incurável até o momento e dependendo do comprometimento de cada caso em particular, as taxas de resposta objetivas com esses tratamentos chegam a 30-50%.

Para os estágios iniciais, o interferon continua a ser a primeira escolha terapêutica. Brentuximab vedotin, é uma alternativa sistêmica, é um anticorpo monoclonal como o mogalizumab. Eles estão sendo estudados em protocolos de pesquisa, mas o primeiro aparentemente teria uma taxa de remissão geral de 60%.

Pela Dra. Paula Enz (Argentina).

Suspeita clínica no contexto de eritrodermia (envolvimento de mais de 80% da superfície corporal, T4), adenomegalia e células de Sezary no sangue periférico.

> Conceito atual: utilização de terapias multimodais direcionadas à pele associadas a terapias sistêmicas tandem rotativas (com novos agentes biológicos e imunomoduladores). Quimioterapias citotóxicas apenas para um contexto de progressão da doença ou falha na resposta clínica a outro tratamento estabelecido.

A fototerapia é uma excelente alternativa para o tratamento do prurido, que geralmente é limitante nesses pacientes. Além disso, o banho de elétrons, que pode ser combinado com tratamentos tópicos, IFN ou fotoforese. Mais de 30 Gy é eficaz, mas está associado a toxicidade cutânea significativa, ou doses mais baixas podem ser usadas em lesões localizadas. Isso deixa a possibilidade de retratos e tratamentos mais curtos.

A fotoforese é uma boa primeira opção terapêutica. É feito 2 dias consecutivos a cada 2, 3 ou 4 semanas. Pode ser usado sozinho ou em combinação com outras terapias. A resposta global é de 40%, mas os estudos são de poucos pacientes. Requer um sistema imunológico "intacto", por isso é recomendado usá-lo antes do tratamento imunossupressor.

O vorinostat e a romidepsina são inibidores da acetilação das histonas. Não existem estudos comparativos entre os dois. Ambos têm respostas globais de cerca de 35%.

O mogalizumab foi aprovado em 2018, é um anti-CCR4. Tem uma resposta geral de 37% na SS. É útil em combinação com outros tratamentos imunomoduladores.

O brentuximabe é usado em pacientes com linfócitos CD30 +> 10% em biópsias de pele de pacientes com SS.

Alemtuzumab tem vários eventos adversos graves (imunossupressão e infecções com morte), protocolos para SS em baixas doses estão sendo desenvolvidos.

O transplante alogênico de medula óssea é uma alternativa em pacientes em bom estado geral que não responderam à primeira linha de tratamento. Pode ser uma alternativa de cura.

Tratamentos monoterápicos ou multimodais para SS? Muitos estudos falam que a combinação de fotoforese com tratamentos imunomoduladores tem um aumento de eficácia com uma resposta global próxima a 80%. O tratamento multimodal seria o comportamento adequado.

Enz comentou que um paciente com SS em tratamento com fotoforese e bexaroteno teve infecção por COVID em 2020 em um período ruim de comprometimento da pele. Após a infecção a pele evoluiu muito favoravelmente.

> Futuro: viroterapia oncolítica, com vetores virais do sarampo. Em estudo, mas aparentemente tem uma boa resposta até agora.

Pela Dra. Mariana Arias (Argentina).

Inclui linfoma anaplásico cutâneo primário de células grandes (LACGCP) e papulose linfomatóide (PL). Estes representam aproximadamente 25% dos linfomas cutâneos primários, o segundo em frequência depois de MF e SS.

LACGCP: adultos, homens (3: 1), sobrevida em 10 anos de 90%. Tumores eritematoso-violáceos de crescimento rápido, que podem ser ulcerados, geralmente grandes, em qualquer sítio anatômico. Até 40% dos casos podem ter regressão espontânea, bem como podem recorrer. A progressão extracutânea é frequente, principalmente ao nível dos linfonodos, obscurecendo o prognóstico. Da mesma forma, os casos de múltiplos tumores em membros inferiores merecem atenção especial, pois geralmente apresentam comprometimento linfonodal.

PL: adultos, excelente prognóstico com 100% de sobrevida em 10 anos. Alta associação com outros linfomas, geralmente com MF. Ele merece um acompanhamento próximo. Erupção crônica e recorrente de pápulas e nódulos que podem ulcerar, ao nível do tronco e membros. A autoinvolução é muito frequente, comportando-se com episódios de surtos e remissões.

É essencial evitar o tratamento excessivo, pois essas neoplasias têm um prognóstico muito bom. Sua escolha é baseada na extensão e número de lesões. Poucas evidências científicas para os casos de recorrência ou com comprometimento sistêmico.

Para LACGCP:

> Lesão única ou lesões agrupadas: excisão cirúrgica associada à radioterapia localizada ou radioterapia localizada somente com margem lateral e em profundidade de 2 cm. Com envolvimento de nódulos linfáticos associado: radioterapia localizada da pele e nódulos linfáticos ± brentuximab ou radioterapia localizada da pele e nódulos linfáticos (1ª linha NCCN 2021).

> Lesões multifocais: brentuximabe vedotin como 1ª linha (NCCN 2021); Como outras opções, é proposta uma associação de tratamentos sistêmicos +/- tratamentos direcionados à pele (tópicos ou físicos).

Revisão de 10 publicações sobre linfomas cutâneos primários tratados com brentuximabe vedotin: 100% dos pacientes apresentaram resposta completa em um tempo médio de 5 semanas com relatos de efeitos adversos leves.

Para PL, a observação pode ser feita sabendo-se que a limitação é a presença de um 2º linfoma associado.

> Lesões agrupadas: fototerapia ou corticosteróides tópicos.

> Lesões generalizadas: metotrexato, fototerapia (NCCN 2021), retinóides sistêmicos.

Pelo Prof. Dr. Jonathan Barker (Reino Unido).

Nos últimos 30 anos, a compreensão da psoríase evoluiu incrivelmente. Na década de 80, consideramos sua gênese um distúrbio de diferenciação epidérmica, razão pela qual drogas imunossupressoras como o metotrexato começaram a ser utilizadas. Em seguida, a atenção foi colocada na imunologia e a ciclosporina passou a ser usada aqui, a partir de um estudo suíço em que foram avaliados pacientes com artrite reumatoide em tratamento com esse medicamento. Nos últimos 20 anos buscamos estratificar cada caso em particular para oferecer um tratamento direcionado, entendendo que os linfócitos cutâneos sintetizam um grande número de citocinas que compõem uma rede que dá origem a diferentes quadros clínicos. Estamos na era dos tratamentos biológicos. Sem dúvida, eles mudaram o curso da psoríase, mas, como todos os tratamentos, têm suas limitações. Eles são muito caros, não são eficazes em todos os tipos de psoríase, seu efeito diminui com o tempo, é claro que eles têm efeitos adversos, etc.

No Reino Unido, os tratamentos biológicos são aprovados pelo serviço nacional de saúde com controles rígidos. As equipes de tratamento medem os níveis dos diferentes fármacos biológicos um mês após o início do tratamento, pois foi constatado que aqueles pacientes que não atingem uma determinada faixa de concentração desejada do mesmo no soro são candidatos a suspender o fármaco biológico e alternar o tratamento para outro. Eles fazem isso como uma estratégia para economizar recursos sabendo que esses pacientes estão mais sujeitos a falhas primárias por um biológico. Barker comentou que eles administraram o adalimumabe na hora certa.

É impossível não citar a pandemia de COVID em relação a esses pacientes. Barker manteve registros sobre o acompanhamento de pacientes com psoríase tratados com produtos biológicos, portanto, teremos esses resultados no futuro. Em relação à vacina para COVID, não se sabe quanto efeito protetor ela terá neste grupo de pacientes e quão segura é.

Barker estima que nos próximos 10 anos surgirão diferentes opções tópicas e o uso de biomarcadores se expandirá na prática clínica, a fim de categorizar os pacientes e oferecer-lhes um tratamento direcionado "sob medida".

Por el Dr. Heitor Goncalves (Brasil).

Propõe métodos diagnósticos para caracterizar mais facilmente diferentes desafios diagnósticos da prática clínica: hanseníase indeterminada sem alteração da sensibilidade, diagnóstico diferencial entre reação reversa e recorrência em pacientes paucibacilares, diagnóstico diferencial entre reação reversa e recorrência em pacientes multibacilares, formas neurais puras, neural silencioso paralisia e diagnóstico precoce de pacientes multi e paucibacilares em áreas endêmicas.

> Ferramientas diagnósticas:

• Laboratório: Baciloscopia (especialmente importante em pacientes multibacilares).

• Histopatologia (diagnóstico diferencial de recidiva ou padrão de reação em MB).

• Teste de histamina (diagnóstico diferencial de formas indeterminadas, útil em pacientes pediátricos para distingui-lo de eczematídeos acrominantes vistos na DA).

• Eletromiograma: até 40% dos pacientes que ainda não apresentam manifestações clínicas de neurite apresentam comprometimento EMG previamente, a desvantagem é que não causa alterações patognomônicas.

• Ultrassom neural: útil para avaliar o espessamento, principalmente nos casos em que é necessário descomprimir e realizar biópsias direcionadas.

• Sorologia: são testados anticorpos anti-hanseníase. Quando o paciente apresenta maior concentração de Ac, infere-se uma ótima resposta humoral e, portanto, um paciente multibacilar é interpretado. Útil para monitorar pacientes que vivem em áreas endêmicas. A sorologia + não significa que o paciente esteja doente, mas sim que teve contato com o bacilo M. leprae e, portanto, justifica um acompanhamento rigoroso. A detecção é feita pelo método ELISA, com especificidade de 98%. De pouco valor para pacientes paucibacilares.

• PCR de M. leprae: detecta o bacilo vivo ou viável, útil para formas neurais indeterminadas, para diferenciar fenômenos reacionais de reinfecção (pode ser outro tipo de bacilo) ou recidiva (mesmo bacilo) e para pacientes paucibacilares.

-Tipo convencional: amplifica bacilos vivos e mortos.

-Tipo quantitativo em tempo real

-Transcriptase reversa: + significa bacilo vivo (recidiva e nenhuma reação).

• Biópsia de nervo: raramente nos nervos motores (alto risco de lesão). Dirija-o com ultrassonografia. O PCR do nervo pode ser feito.

• Estudo do genoma do bacilo: útil para estudos populacionais, para determinar a reinfecção de recidiva.

A possibilidade de desenvolver uma vacina está sendo estudada.