Resultados neurológicos en prematuros con enterocolitis necrotizante

La enterocolitis necrotizante (ECN) es una enfermedad gastrointestinal grave y una de las principales causas de mortalidad neonatal. Las unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN) informan una incidencia del 2 al 5 %. Esto es particularmente preocupante en los bebés de muy bajo peso al nacer (MBPN), que experimentan una tasa de incidencia del 2 al 7 %.

Las tasas de mortalidad por ECN siguen siendo altas, con estimaciones que alcanzan el 20 al 30 %. Además, entre el 9 y el 36 % de los niños sobrevivientes se enfrentan a secuelas digestivas a largo plazo, como el síndrome de intestino corto y la estenosis intestinal.

Más allá de las complicaciones del sistema digestivo, los niños con ECN corren el riesgo de sufrir deterioro del desarrollo neurológico (DDN). La incidencia de DDN en estos niños es de aproximadamente el 40 %, el doble que en los niños sin ECN. Las investigaciones sugieren un mayor riesgo de hemorragia intraventricular (HIV), leucomalacia periventricular (LPV), parálisis cerebral (PC) y deterioro visual y auditivo grave en niños con ECN. Además, la intervención quirúrgica para la ECN parece elevar el riesgo de DDN. Sin embargo, algunos estudios no han podido encontrar un mayor riesgo de DDN en niños con ECN durante el período neonatal.

Aunque se han informado diferentes tipos de DDN en sobrevivientes de ECN, la mayoría de los estudios no han ajustado otros factores asociados con la lesión cerebral, como la edad gestacional, el peso al nacer y la infección. Este estudio tuvo como objetivo abordar estas incoherencias. 

Siguiendo las guías PRISMA, se realizó una revisión sistemática y un metanálisis.  Se realizó la búsqueda en PubMed, EMBASE y la Biblioteca Cochrane.

Se incluyeron estudios con diseño de cohorte o de caso-control, con seguimiento del desarrollo realizado a ≥ 1 año de edad corregida, con criterios diagnósticos de ECN definida (estadio II o III de Bell, o diagnóstico clínico/radiológico). La ECN quirúrgica se definió como la ECN que requirió laparotomía, laparoscopia o drenaje peritoneal. La ECN médica se trató sin intervención quirúrgica.

Una búsqueda exhaustiva identificó 5287 artículos y se seleccionaron 33 estudios para su inclusión: 15 de cohorte y 18 de casos y controles. Los años de publicación abarcaron de 1989 a 2023. La calidad metodológica fue generalmente buena, con 21 estudios de alta calidad y 12 de calidad moderada.

Lesión cerebral en la ECN. La HIV y la LPV son las lesiones cerebrales primarias que ocurren en el período posnatal temprano en bebés prematuros y son factores de riesgo importantes para problemas graves del desarrollo neurológico a largo plazo. Este estudio sugiere que el riesgo de HIV grave y LPV en niños con ECN es mayor que en aquellos sin ECN (OR 1,42, IC 95 % 1,06-1,92; OR 2,547, IC 95 % 1,76-3,69).

DDN en la ECN. El análisis indicó que el riesgo de DDN en prematuros fue significativamente mayor en la ECN, con un OR bruto agrupado de 2,15 (IC 95 % 1,90-2,44) y un OR ajustado de 1,89 (IC 95 % 1,46-2,46). No se halló heterogeneidad estadísticamente significativa entre estudios. Los OR agrupados no ajustados de los estudios mostraron que, en comparación con el grupo control sin ECN, la ECN se asoció significativamente con parálisis cerebral (OR 2,02; IC 95 %: 1,52-2,68), discapacidad visual (OR 3,34; IC 95 %: 1,82-6,13) y discapacidad auditiva (OR 2,77; IC 95 %: 1,62-4,72). Sin embargo, después de ajustar los factores de confusión, incluyendo edad gestacional, peso, hormonas prenatales e infección, entre otros, el OR agrupado ajustado (OR 1,26; IC 95 %: 0,70-2,25) no sugirió una relación entre la ECN y la aparición de parálisis cerebral.

Además, se halló la proporción de niños con ECN a una edad corregida de más de 1 año que obtuvieron una puntuación por debajo de 70 en el índice de desarrollo físico (IDF) (OR 2,31, IC 95 % 1,78-3,00) o el índice de desarrollo mental (IDM) (OR 2,01, IC 95 % 1,77-2,27) de una evaluación del desarrollo, o que tuvieron puntuaciones anormales en la evaluación del lenguaje (OR 1,77, IC 95 % 1,11-2,82). Esto indica que el riesgo de retraso en el desarrollo motor y en el desarrollo cognitivo y del lenguaje puede aumentar en los niños con ECN. Aunque Pike y col. hallaron que el TDAH era más común en niños con ECN que en los controles (15 % vs. 8 %), los OR agrupados en este estudio no sugirieron un vínculo entre el TDAH y la ECN (OR 1,62, IC 95 % 0,79–3,33).

También se estudiaron los efectos de la gravedad de la ECN en el desarrollo cerebral. En comparación con el grupo de ECN quirúrgica, el riesgo de HIV grave en el grupo de ECN tratada de forma conservadora fue mayor (OR 1,57; IC 95 %: 1,20-2,06). Sin embargo, el riesgo de LPV no fue significativamente diferente entre ambos grupos (OR 1,60; IC 95 %: 0,47-5,40).

El riesgo de DDN en los niños con ECN quirúrgica fue mayor que en el grupo de tratamiento conservador (OR 1,78; IC 95 %: 1,09-2,93). Los OR agrupados no ajustados indicaron que el riesgo de desarrollar parálisis cerebral, discapacidad visual y discapacidad auditiva en los niños que se sometieron a cirugía fue mayor que en el grupo de tratamiento conservador.

Con respecto al desarrollo funcional, el riesgo de retrasos en el desarrollo motor, intelectual o del lenguaje fue mayor en el grupo de ECN quirúrgica que en el grupo de ECN no quirúrgica.

Este metanálisis indica que la ECN se asocia con una mayor incidencia de DDN, incluso después de ajustar por varios factores de confusión. Además, los bebés que requieren cirugía por ECN parecen tener peores resultados neurológicos que aquellos tratados de manera conservadora; sin embargo, la mayoría de los estudios incluidos no se ajustaron por posibles factores de confusión, lo que requiere más investigación para consolidar esta asociación.

Matei y col. publicaron una revisión sistemática sobre DDN en sobrevivientes de ECN en 2019. Incluyeron 2403 lactantes con ECN y la incidencia de DDN fue del 40 %, siendo mayor en lactantes con ECN quirúrgica que en aquellos con tratamiento conservador. Sin embargo, la bibliografía incluyó lactantes a término y prematuros, y la heterogeneidad fue alta. De 2020 a 2024 hubo tres estudios con muestras grandes que informaron sobre lesiones del desarrollo neurológico en sobrevivientes de ECN. En la presente revisión se actualizaron las últimas investigaciones, con un tamaño de muestra más grande, incluyendo 12 409 lactantes con ECN.

Los mecanismos subyacentes a la lesión cerebral y los trastornos del desarrollo neurológico inducidos por la ECN siguen sin estar claros. Si bien anteriormente se atribuían únicamente a la prematuridad, los estudios han demostrado que las lesiones cerebrales son más graves en los bebés con ECN que en los prematuros sin ECN de edad gestacional equivalente o en aquellos con perforación intestinal espontánea. Esto sugiere que otros factores, además de la prematuridad, contribuyen a la lesión cerebral en la ECN.

Los cambios en la hemodinámica cerebral pueden causar lesión cerebral en estos pacientes. Los niños con ECN, especialmente los que requieren cirugía, a menudo experimentan hipotensión, shock y acidosis. Estos pueden dañar la función reguladora cerebrovascular, disminuir el flujo sanguíneo cerebral y conducir a hipoxia e isquemia posteriores. La respuesta inflamatoria también se considera un mecanismo importante en la aparición de la lesión cerebral inducida por la ECN. Más allá de la afluencia de factores inflamatorios al cerebro, la activación de la vía de señalización del receptor tipo Toll (TLR) del intestino delgado durante la ECN conduce a la liberación de la proteína de grupo de alta movilidad 1, que luego ingresa y activa la microglía, lo que da como resultado trastornos neurofuncionales. Además, durante la ECN, las células T CD4+ enterales ingresan al cerebro y liberan interferón-γ, lo que activa la microglía y causa la pérdida de mielina.

La nutrición adecuada es un requisito previo para el desarrollo cerebral de los prematuros. La desnutrición durante esta ventana crítica puede conducir a reducción de las células cerebrales, deterioro de la producción de mielina y disminución de la formación de sinapsis. Sin embargo, la nutrición parenteral parece ser tan eficiente como la alimentación enteral para mantener una nutrición adecuada. Los niños con ECN a menudo reciben nutrición intravenosa a largo plazo en el período posnatal temprano. Los estudios han demostrado que la nutrición parenteral que excede los 20 días se relaciona con deterioro cognitivo en niños con ECN de 2 a 3 años.

Este estudio tuvo un gran tamaño de la muestra, lo que permitió llegar a conclusiones confiables sobre la asociación entre el DDN y la ECN. No obstante, varios posibles factores de confusión no se ajustaron en los estudios incluidos y las relaciones deben explorarse más a fondo. También existen incoherencias en la definición de DDN y los criterios de evaluación utilizados no fueron los mismos en todos los estudios.

Este estudio sugiere que los niños con ECN tienen una mayor incidencia de lesión cerebral y trastornos del desarrollo neurológico que los bebés prematuros sin ECN, y la gravedad del DDN parece estar relacionada con el grado de lesión intestinal. Sin embargo, la relación entre parálisis cerebral y ECN requiere más investigación.

Los riesgos de ceguera, discapacidad auditiva, retraso en el desarrollo motor, deterioro cognitivo y déficit de atención parecen ser mayores en los niños con ECN que en aquellos sin. Estos datos informan las prácticas de seguimiento clínico, lo que permite una detección más temprana, intervenciones de rehabilitación dirigidas y mejorar potencialmente los pronósticos. Sin embargo, se necesitan estudios de alta calidad que ajusten factores como la edad gestacional, el peso al nacer, el uso de hormonas prenatales y la infección para evaluar de manera definitiva la asociación entre ECN y DDN.

Además, los mecanismos subyacentes del DDN en niños con enterocolitis necrotizante siguen sin estar claros y faltan métodos de prevención y tratamiento efectivos. Se justifican más investigaciones para abordar estas lagunas de conocimiento.