Resultados a largo plazo de la vigilancia activa del cáncer de próstata

La vigilancia activa surgió como un enfoque de manejo para el cáncer de próstata de riesgo favorable en respuesta al tratamiento excesivo de una enfermedad indolente debido a la introducción del cribado del antígeno prostático específico (PSA). Esta estrategia implica el seguimiento con exámenes clínicos, PSA sérico, biopsias periódicas y, más recientemente, imágenes multiparamétricas por resonancia magnética (RMI), de manera que se pueda retrasar el tratamiento definitivo con cirugía o radiación hasta que haya signos de progresión del cáncer o se evite por completo si no se detecta progresión, mitigar los efectos adversos comunes asociados con el tratamiento, como incontinencia urinaria, síntomas de irritación urinaria y disfunción eréctil o intestinal. Actualmente, la vigilancia activa es la opción preferida de manejo del cáncer de próstata de bajo grado.

Sólo alrededor del 60% de los pacientes elegibles utilizan la vigilancia en EE. UU. y su aceptación varía según el médico. Las causas de esto son multifacéticas, pero incluyen el miedo a recibir un tratamiento insuficiente, donde se pierde una ventana de curación en cánceres que inicialmente parecen indolentes, pero exhiben características agresivas durante el curso de la vigilancia.

Este estudio informa los resultados oncológicos a largo plazo en una cohorte multicéntrica, dirigido por protocolo y de forma prospectiva del Estudio Canary de Vigilancia Activa de la Próstata (PASS). El estudio examinó las tasas de reclasificación y tratamiento de la enfermedad, recurrencia después del tratamiento, y la aparición de metástasis y muerte por cáncer de próstata u otras causas. El estudio también evaluó lo resultados oncológicos en pacientes tratados después de la primera biopsia de próstata después del diagnóstico en comparación con pacientes tratados después de varios años de vigilancia.

Cohorte de estudio

Canary PASS es un estudio observacional, prospectivo y multicéntrico que inscribió pacientes de vigilancia activa en 10 sitios de 2008 a 2022. Los datos clínicos y patológicos se extrajeron de los registros médicos desde el momento del diagnóstico.  

Los pacientes se siguieron usando un protocolo donde se midió PSA cada 3 meses antes de 2020 y cada 6 meses a partir de 2020. Las biopsias de próstata fueron protocolo dirigido de 6 a 12 meses después del diagnóstico, 2 años después del diagnóstico, y luego cada 2 años. Las biopsias secuenciales se describen como diagnóstica, confirmatoria (primera vigilancia), y vigilancia posterior. Otros estudios, incluyendo RMI y pruebas de biomarcadores, que entraron en uso clínico desde el inicio de PASS, se realizaron a discreción de los médicos y estos datos fueron recopilados. Se realizaron visitas clínicas cada 6 meses hasta el tratamiento definitivo, después de lo cual, los datos clínicos (p. ej., pruebas para controlar el cáncer de próstata, tratamientos, y resultados) se recolectaron anualmente. Se perdió el 10% de los participantes durante el seguimiento.

Los resultados evaluados para este análisis incluyen la reclasificación del grado de biopsia, tratamiento definitivo (prostatectomía radical, radiación, terapia de privación de andrógenos [ADT], otros), patología adversa en prostatectomía, recurrencia después del tratamiento, metástasis, y mortalidad general y específica de cada enfermedad. La reclasificación de grado de la biopsia se definió como cualquier aumento en GG en la biopsia de vigilancia. La reclasificación extrema se definió como un aumento a GG3 o superior. La patología adversa en la prostatectomía se definió como GG3 y superior o cáncer que se ha extendido a las vesículas seminales o ganglios linfáticos, como se indica con pT3 o superior o N1. La recurrencia después de la prostatectomía se definió como 2 valores de PSA de 0,2 ng/ml o superiores, tratamiento secundario con aumento de PSA, o casos en los que el PSA nunca cayó a niveles indetectables después de la prostatectomía. La recurrencia después de la radioterapia se definió como PSA mayor que el nadir +2 ng/mL o tratamiento secundario más de 6 meses después de la radiación con evidencia de aumento de PSA o biopsia de próstata positiva.

Se incluyó un total de 2155 pacientes con cáncer de próstata localizado y una mediana (RIQ) de tiempo de seguimiento después del diagnóstico de cáncer de 7,2 (4,2-11) años. Al diagnóstico, la mediana de edad fue 63 años, la mayoría de los pacientes (1779 [83%]) eran blancos no hispanos y 159 (7%) eran negros. La mediana del PSA fue de 5,2 ng/ml y la mayoría de los pacientes fueron diagnosticados con cáncer GG1 (90%) y cumplió con las definiciones tradicionales de cáncer de próstata de muy bajo o bajo riesgo (83%).

Hubo 2008 pacientes con al menos 1 biopsia de vigilancia después de la biopsia diagnóstica inicial. Aproximadamente la mitad (n=1003) no tuvo reclasificación o tratamiento. Se produjo la reclasificación a un cáncer de mayor grado temprano durante la vigilancia (en la biopsia confirmatoria) en 374 pacientes y más tarde durante la vigilancia (en cualquier biopsia de vigilancia posterior) en 404 pacientes. Después de la reclasificación de la biopsia en la biopsia confirmatoria o posterior, la mayoría de los pacientes recibió tratamiento definitivo, pero alrededor de una cuarta parte permaneció recibiendo vigilancia activa. Al mismo tiempo, cerca de una cuarta parte de los pacientes tratados no tuvo ninguna progresión asociada de la enfermedad.

En total, 329 participantes (23%) fueron reclasificados en la biopsia confirmatoria: 231 (70%) de GG1 a GG2, 76 (23%) de GG1 a GG3 o superior, y 22 (7%) de GG2 a GG3 o superior.

En la cohorte total, la incidencia acumulada de reclasificación de grado de biopsia fue del 43 % (IC 95%, 40%-45%) a los 10 años después del diagnóstico. En el mismo período, la reclasificación extrema de calificaciones ocurrió en el 14% (IC 95%, 13%-16%) de los participantes y se estima que el 49% (IC 95%, 47%-52%) de los participantes se sometieron tratamiento. En un análisis de subcohorte, las tasas fueron ligeramente más altas en los 1403 participantes inscritos antes de la biopsia confirmatoria.

En total, 870 participantes (40% del total de la cohorte) recibieron tratamiento, principalmente mediante prostatectomía o radiación. Fueron tratados 425 participantes después de la biopsia confirmatoria, y 396 participantes tratados después de una biopsia de vigilancia posterior. El tratamiento en estos 2 grupos se produjo a una mediana de 1,5 y 4,6 años después del diagnóstico, respectivamente. El GG pretratamiento y el porcentaje de núcleos de biopsia con cáncer fueron similar entre los tratados después de la biopsia confirmatoria o después de biopsias posteriores.

Entre los 481 hombres que se sometieron a prostatectomía, 149 (31%) tenía patología adversa. La tasa de patología adversa no fue aparentemente diferente en los pacientes tratados después de la biopsia confirmatoria (31%) o de biopsias de vigilancia posterior (31%).

La media (RIQ) de período de seguimiento después del tratamiento primario fue de 4,6 (2,3-7,4) años. De los 823 hombres tratados con prostatectomía o radiación, 76 (9% de los hombres tratados; 3,5% de la cohorte general) recurrió. La incidencia de recurrencia a 5 años fue del 11% (IC 95%, 7%-15%) en participantes tratados después de la biopsia confirmatoria y el 8% (IC 95%, 5%-11%) en los participantes tratados después de biopsias subsecuentes.

La mayoría de los participantes (>96%) no habían recibido tratamiento o fueron tratados sin recurrencia. En la cohorte completa, la incidencia de desarrollar metástasis 10 años después del diagnóstico fue del 1,4% (IC 95%, 0,7%-2%), y la incidencia a 10 años de la mortalidad específica por cáncer de próstata y la mortalidad general fue del 0,1% (IC 95%, 0%-0,4%) y del 5,1% (IC 95%, 3,8%-6,4%), respectivamente. En la subcohorte inscrita antes de la biopsia confirmatoria, la incidencia de metástasis a los 10 años, la mortalidad específica por cáncer de próstata, y la mortalidad general fue del 2,1% (IC 95%, 0,96%-3,2%), 0,25% (IC 95%, 0%-0,75%) y 5,7% (IC 95%, 3,8%-7,4%), respectivamente.

De los 21 participantes cuyo cáncer progresó a cáncer de próstata metastásico, 10 tenían metástasis a distancia, 5 tenían metástasis regionales y 6 tenían cáncer con ganglios positivos en el momento de la prostatectomía. Entre los participantes con metástasis, 19 (90%) fueron diagnosticados inicialmente con cáncer GG1 y 14 (75%) de estos participantes fueron tratados después de la biopsia de confirmación, y la mayoría tuvo reclasificación en ese momento.

Entre todos los participantes, 105 murieron durante el período del estudio, incluidos 34 que se habían sometido a tratamiento contra el cáncer. Entre los tratados, 27 murieron sin signos de recurrencia, 2 tuvieron cáncer recurrente, y 5 tenían cáncer metastásico, de los cuales 3 murieron de cáncer de próstata (0,1% de todos los participantes).

El objetivo de la vigilancia activa del cáncer de próstata es reducir tratamientos innecesarios y efectos adversos entre los diagnosticados con cáncer de riesgo favorable y evitar el tratamiento insuficiente de la enfermedad agresiva. En este estudio en el que los hombres con cáncer de próstata de riesgo favorable fueron monitoreados con mediciones de PSA dirigidas por protocolo y biopsias de próstata, la incidencia de tratamiento a los 10 años del diagnóstico fue del 49%. En el mismo período de tiempo, la incidencia de metástasis fue 1,4%. La incidencia a 10 años de la mortalidad específica por cáncer de próstata fue del 0,1%, aunque la mortalidad global fue del 5,1%. Las tasas de resultados desfavorables, incluida patología adversa en procedimiento quirúrgico, recurrencia después del tratamiento o metástasis, no parecen ser más altas entre los pacientes que fueron tratados después de varios años de vigilancia en comparación con los tratados inmediatamente después de la biopsia confirmatoria. Estos resultados son consistentes con la premisa de que la vigilancia con monitoreo regular es una estrategia de manejo segura para cánceres de próstata con riesgo favorable.

Si bien renunciar a las biopsias puede ser apropiado para pacientes con comorbilidades significativas o una esperanza de vida corta, se ha demostrado que el cumplimiento de la biopsia se asocia con mejores resultados, como tasas más bajas de recurrencia y metástasis durante la vigilancia.

Posiblemente la biopsia más importante después del diagnóstico es la primera biopsia. Algunos centros no considerarán un paciente para vigilancia activa hasta después de esta biopsia confirmatoria. Por el contrario, en algunos entornos, una gran mayoría de pacientes diagnosticado con cáncer de riesgo favorable no tendrá esta biopsia. En el estudio actual, la tasa de reclasificación de grado en la biopsia confirmatoria fue del 23% y el 30% de las reclasificaciones fueron al puntaje de Gleason GG3 o superior. También es digno de mención la de los 21 participantes que desarrollaron cáncer metastásico, 13 (62%) fueron tratados poco después de la biopsia de confirmación; a todos estos participantes se les diagnosticó inicialmente cáncer GG1, y 10 de los 13 aumentaron en la biopsia de confirmación. Esto resalta la importancia de una biopsia de seguimiento después del diagnóstico inicial del cáncer GG1. Los resultados del estudio también demuestran que el seguimiento continuo mediante biopsia identifica el progreso de los cánceres en los años posteriores a un diagnóstico inicial de cáncer de bajo grado.

Aunque las biopsias periódicas pueden contribuir a una reducción en metástasis y muerte específica de la enfermedad, los datos del estudio demuestran que no todos los pacientes que reciben vigilancia activa necesitan someterse a biopsias de próstata periódicas de forma indefinida. Hay claramente una gran parte de los pacientes diagnosticados con cáncer de próstata de riesgo favorable cuyo cáncer no progresa en biopsias seriadas durante 10 a 15 años, y quiénes podrían evitar las biopsias en total. Está bien establecido que la biopsia de próstata se asocia con riesgos de sangrado, infección, retención urinaria, y dificultad financiera.

Las tasas de resultados adversos después del tratamiento en aquellos que se sometieron a tratamiento después de varios años de vigilancia son similares a las tasas de resultados adversos en hombres tratados inmediatamente después de una biopsia confirmatoria. Con un seguimiento prolongado, los datos respaldan que el retraso en el tratamiento no afecta los resultados del tratamiento oncológico posterior y permite a los pacientes evitar toxicidades del tratamiento durante varios años. Estos resultados contradicen el miedo a perder la ventana de curabilidad, proporcionando confianza en la seguridad de la vigilancia activa dirigida por protocolos.

Este estudio encontró que los cánceres de próstata diagnosticados como de riesgo favorable y manejados con vigilancia activa tiene resultados oncológicos casi totalmente benignos. Estos hallazgos proporcionan un fuerte apoyo para el uso de vigilancia activa versus tratamiento inmediato en el cáncer de riesgo favorable. Es posible que los avances recientes en biomarcadores complementarios y RMI combinado con un uso ampliado de la vigilancia activa podría cambiar la relación beneficio-daño de modo que el cribado de PSA podría ampliarse, mejorando la detección temprana del cáncer de próstata agresivo.

Los resultados de este estudio demuestran que 10 años después del diagnóstico, aproximadamente la mitad de los hombres que reciben vigilancia activa por cáncer de próstata con riesgo favorable permanece libre de progresión o tratamiento, menos del 2% desarrolla enfermedad metastásica y menos del 1% muere por enfermedad. Los hallazgos muestran que los resultados clínicos a largo plazo de patología adversa, recurrencia o metástasis son iguales en hombres que se someten a tratamiento inmediatamente después de la primera biopsia después del diagnóstico en comparación con los hombres que se someten a tratamiento después de varios años de vigilancia. La mayoría de los hombres no experimentan resultados adversos de su cáncer, ofreciendo un conjunto claro de expectativas a seguir por pacientes y médicos.