Relación entre biomarcadores de inflamación, estatinas y riesgo de accidente cerebrovascular

Una paradoja inherente a la hipótesis del colesterol es que el tratamiento prolongado con estatinas reduce el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV), aunque el colesterol no constituye un factor esencial de riesgo de esta patología. En la mayoría de los estudios epidemiológicos prospectivos la relación entre el colesterol y el riesgo de ACV es mínima. No obstante, la terapia con estatinas se asocia con una reducción del riesgo de ACV del 25%, la cual es similar a la registrada en el infarto de miocardio y la muerte cardiovascular.

Estas observaciones han motivado investigaciones en torno a los efectos no lipídicos de las estatinas y la búsqueda de biomarcadores inflamatorios que pudieran ser fuertes determinantes de ACV; en este sentido, la proteína C reactiva (PCR) ha mostrado aspectos interesantes. Se ha observado que la concentración de PCR predice la incidencia de ACV independientemente del nivel de colesterol. Además, las estatinas reducen el nivel de PCR también independientemente del colesterol.

En el Physicians's Health Study y en el Women's Health Study,  los cuales incluyeron, respectivamente, varones sanos y mujeres posmenopáusicas, se comprobó que el colesterol total y el nivel de PCR predecían infarto de miocardio; el ACV, en cambio, sólo podía anticiparse por el nivel de PCR.

La misma información se obtuvo a partir del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) y en dos estudios prospectivos, el Leiden 85-Plus Study y el Framingham Heart Study. En este último, la concentración basal de PCR fue un fuerte factor predictivo de ACV, aun después del ajuste según otros factores de riesgo aterogénico. Los hallazgos, en combinación con la evidencia de laboratorio de la acción antiinflamatoria de las estatinas, brindaron una nueva perspectiva sobre la paradoja del colesterol, estatinas y ACV.

En el trabajo realizado por Engstrom y colaboradores, que contó con 6063 varones de Suecia monitoreados durante 19 años para la detección de eventos cardiovasculares incluido el ACV, los expertos determinaron seriadamente la concentración de 5 proteínas sensibles a la inflamación (PSI): à1 antitripsina, haptoglobina, ceruloplasmina, orosomucoide y el marcador hemostático fibrinógeno. Como se esperaba, dada la participación de la inflamación y la hemostasia en el proceso aterotrombótico, los pacientes con 4 de las 5 PSI en el nivel de mayor concentración tuvieron incremento notable del riesgo de eventos cardiovasculares futuros.

Sin embargo, aunque la  hiperlipidemia se asoció con mayor riesgo de eventos coronarios en pacientes con nivel bajo o alto de PSI, no ocurrió lo mismo en el caso de ACV. Después del ajuste según factores de riesgo, los varones con  hiperlipidemia y concentración elevada de las PSI tuvieron aumento significativo del riesgo de ACV (riesgo relativo, RR: 2.1). En cambio, en ausencia de niveles altos de las PSI, la hiperlipidemia dejó de ser un factor predictivo independiente de ACV (RR: 1.2). Los datos indican que la inflamación, y posiblemente la hemostasia, tengan una intervención m s importante en el desarrollo de ACV que en el de infarto de miocardio.

En contraste con el fibrinógeno, las otras PSI valoradas por Engstrom y colaboradores no son proteínas directamente involucradas en la formación del coágulo. Al igual que la PCR, estas otras PSI pueden considerarse reactantes de fase aguda. Los resultados del trabajo mencionado brindan fuerte evidencia confirmatoria de que varios marcadores inespecíficos de inflamación se elevan en individuos con mayor riesgo de ACV.

No obstante, resta por confirmar la ventaja adicional de la determinación de estos marcadores en comparación con los par metros que se determinan habitualmente. De hecho, los hallazgos del estudio sugieren que el dosaje de múltiples elementos que reflejan un estado proinflamatorio tiene poca utilidad clínica adicional. De este modo, la magnitud del riesgo valorado mediante 4 de las 5 PSI es prácticamente igual a la que puede anticiparse por el dosaje de la PCR. En cambio, la combinación de un biomarcador de inflamación estable (como es la PCR) y un marcador de lípidos (como la relación entre el colesterol total y el HDLc) mejora por separado el valor predictivo de cada uno de los par metros. Además, avala la suposición de que los biomarcadores de la inflamación no están relacionados con el nivel de lípidos, aunque ambos tengan una importante participación en el proceso aterotrombótico.

El análisis post hoc del estudio Air Force Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPD/TexCAPS) señaló que la terapia con estatinas podría ser particularmente eficaz en sujetos con inflamación (bajo nivel de LDLc pero concentración alta de PCR), pero la diferencia absoluta en el número de eventos fue pequeña. Por otra parte, debido a las enormes consecuencias de la indicación de estatinas a pacientes sin elevación de los lípidos, es necesaria una urgente investigación a gran escala.

De modo similar, en el estudio Veterans Administration HDL Intervention Trial (VA-HIT), la asignación aleatoria a gemfibrozil se asoció con un 59% de reducción de la incidencia de ataques isquémicos transitorios y con un 25% de descenso en ACV entre pacientes con baja concentración de LDLc en un programa de prevención secundaria.

Dado que la PCR puede inducir varias respuestas inflamatorias interrelacionadas, se considera cada vez m s probable que los agentes farmacológicos que modulan la inflamación tengan un efecto favorable sobre variables clínicas, independientemente del descenso de lípidos. La determinación de la PCR es sencilla y económica y podría agregarse al panel de marcadores utilizados para establecer el riesgo cardiovascular. Además, es útil para motivar al enfermo a cumplir con la dieta, la actividad física y otras conductas destinadas a evitar el desarrollo de enfermedad aterosclerótica.

Artículo comentado por el Dr. Ricardo Ferreira, editor responsable de IntraMed en la especialidad de Cardiología.