Quando utilizar quetiapina no tratamento da insônia?

Considerando os critérios diagnósticos do Manual diagnóstico e estatístico de transtornos mentais, quinta edição (DSM-5), e da Classificação Internacional de Distúrbios do Sono, terceira edição (ICSD-3), o transtorno crônico da insônia é caracterizado pela dificuldade em iniciar ou manter o sono ou despertar precoce (antes do desejado) pela manhã associado a queixas diurnas, como fadiga, diminuição de energia, atenção, concentração e memória, além de alterações de humor, como irritabilidade e disforia. Tais eventos devem ocorrer pelo menos três vezes por semana, durante pelo menos três meses, para confirmar o diagnóstico.^1,2

Aproximadamente 40% dos pacientes relatam problemas de sono a seus médicos.³ Estudos populacionais verificaram que 30% a 36% dos indivíduos apresentam sintomas noturnos de insônia. Por outro lado, quando a avaliação inclui queixas diurnas, a prevalência cai de 10% para 15%.⁴

O modelo 3P de Spielman sugere que aspectos (epi)genéticos atuam como fato res predisponentes, e fatores de gatilho funcionam como precipitantes da insônia, e fatores fisiológicos, cognitivos e comportamentais contribuem como perpetuadores da insônia crônica.⁵

Os fatores predisponentes ou (epi)genéticos são traços de personalidade relacionados à regulação emocional associados à insônia, incluindo neuroticismo, perfeccionismo, sensibilidade aos sintomas de ansiedade e tendência de internalizar problemas.^6,7

Os fatores precipitantes ou de gatilho podem ser facilmente identificados em muitos casos. Em geral, são eventos significativos da vida que facilitam o início de episódios agudos de insônia. Com mais frequência são identificados como eventos estressantes da vida relacionados a uma ameaça à segurança da família, saúde e vida profissional-escolar, acompanhados de valência emocional negativa.

Os fatores perpetuadores ou de hiperexcitação podem ser discutidos em relação a fatores fisiológicos, cognitivos e comportamentais. Foi demonstrado que pacientes com insônia apresentam níveis aumentados de atividade autonômica8 e hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, conforme documentado por níveis aumentados de liberação de cortisol durante o dia e a noite.⁹ Fatores perpetuadores cognitivos incluem crenças irreais sobre as necessidades de sono e preocupação excessiva por não atender a esses padrões,¹⁰ além de comportamentos inadequados, como horários prolongados de ir para a cama, horários irregulares de sono-vigília, cochilos durante o dia e outros comportamentos mal adaptativos, como uso de álcool para combater a insônia. Normalmente, tais estratégias visam compensar a perda de sono, no entanto, no final, a insônia é mantida e exacerbada pela diminuição da pressão para o sono.¹¹

A abordagem cognitivo-comportamental é considerado a primeira linha de tratamento para lidar com a insônia crônica.^12-14 Atualmente, o tratamento farmacológico da insônia consiste em várias classes de medicamentos com diversos mecanismos de ação. Antipsicóticos atípicos carecem de mais evidências científicas e não são formalmente indicados em consensos nem diretrizes atualmente para o tratamento do transtorno crônico da insônia crônica, em que não há comorbidades associadas, entretanto são amplamente usados off-label.¹⁵

Deve-se avaliar por quanto tempo qualquer tratamento farmacológico para insônia crônica será administrado e os médicos assistentes deverão estar atentos a oportunidades de interromper o fármaco, tão logo seja clinicamente possível.¹

A quetiapina foi aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) para o trata mento de esquizofrenia e episódios maníacos e como tratamento adjuvante para episódios depressivos maiores. Assemelha-se a outros antipsicóticos de segunda geração, mas tem afinidade particular por diferentes receptores do sistema nervoso central de maneira dose-dependente. Baixas doses têm ação predominante nos receptores H1, α1-adrenérgicos e α2, gerando ação sedativa. Em doses intermediárias e altas, a afinidade é adicionada por receptores serotoninérgicos (5-HT1a, 5-HT2a, 5-HT2b, 5-HT2c) e receptores de dopamina D2, proporcionando estabilização do humor, ansiedade e melhora da psicose (Tabela 1).^16,17

Tabela 1. Afinidade da quetiapina por receptores no sistema nervoso central dose-dependente

Nos últimos anos, houve aumento dos estudos para avaliar o efeito da quetiapina no sono e seu possível papel no tratamento da insônia.^18-21 Uma revisão publicada em 2009 sugeriu que a quetiapina poderia reduzir a latência do início do sono, melhorar o tempo total deste e a eficiência do sono em pacientes com transtornos psiquiátricos.¹⁹ Revisão sistemática e metanálise em 21 ensaios clínicos, publicados em 2023, examinando a eficácia da quetiapina em baixas doses, apontaram que a quetiapina, em doses inferiores às utilizadas no tratamento da esquizofrenia ou episódios maníacos agudos, controlou efetivamente a insônia.²¹ No entanto, os autores referiram que sua eficácia e segurança a longo prazo precisariam ser investigadas, especialmente em grupos de pacientes sem transtornos psiquiátricos.

De acordo com a metanálise, doses que variam de 50 a 150 mg/dia seriam as recomendadas, particularmente para sintomas de insônia comórbida com transtorno de ansiedade generalizada e episódios depressivos maiores.²¹

Trabalhos de 2023 demonstraram que a quetiapina induziu melhoras na insônia de manutenção do sono entre pacientes com depressão resistente a tratamento de transtorno de personalidade comórbido e depressão unipolar psicótica (Figura 1).^22,23

Figura 1. Esquema da molécula de quetiapina mostrando ação em grande número de receptores ajuda a explicar suas funções e potenciais efeitos adversos.²⁴

Kelly et al. investigaram o comportamento prescritivo entre médicos de família. Em geral, quetiapina era reservada a pacientes que não haviam respondido a outras terapias ou tinham comorbidades psiquiátricas ou contextos sociais difíceis. Muitos médicos a prescreveram para evitar o uso de benzodiazepínicos e minimizar o risco de abuso. Eles acreditavam que doses baixas eram seguras, por isso não monitoraram os pacientes quanto a efeitos colaterais.²⁵

Dadas as escassas evidências em favor do uso de quetiapina na população geral para tratar transtorno crônico da insônia e o risco de efeitos colaterais metabólicos mesmo em doses baixas, o medicamento deve ser usado com cautela. Antes de prescrevê-la, deve-se comparar os benefícios esperados (melhora do humor, sono, funcionamento) e riscos (síndrome metabólica, efeitos colaterais motores, abuso). Comorbidades devem ser consideradas, principalmente histórias pessoal e familiar de obesidade, diabetes, dislipidemia, hipertensão e doenças cardiovasculares.²⁶

Não se deve banalizar nem refutar a prescrição de antipsicóticos atípicos até por que é a única opção terapêutica para transtornos psiquiátricos específicos.²⁷ Há, no entanto, uma necessidade imperativa de mais estudos com quetiapina para avaliar o tratamento da insônia sem comorbidades psiquiátricas^21,28 e o perfil de segurança dos efeitos adversos usando baixas doses a longo prazo.²⁹

O Consenso Brasileiro de Insônia tem traçado diretrizes e recomendações para uma abordagem multidisciplinar nos distúrbios do sono. Vários novos tratamentos farmacológicos e não farmacológicos para a insônia foram propostos, desenvolvidos e aprimorados nos últimos anos.¹

Na prática clínica, é importante ressaltar que se observa pouca ênfase nas medidas não farmacológicas oferecidas a pacientes com insônia. De fato, muitas vezes a terapia cognitivo-comportamental para insônia não é utilizada, mesmo sendo considerada atualmente o tratamento de primeira escolha para insônia crônica.

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