El pseudohipoaldosteronismo primario es un trastorno hereditario autosómico poco frecuente que se caracteriza por resistencia a la aldosterona, lo que provoca pérdida renal de sal, hipovolemia, tendencia a la presión arterial baja, hiponatremia, hiperkalemia, acidosis metabólica y niveles elevados de renina y aldosterona.

Existe una forma recesiva que afecta a todos los órganos diana de la aldosterona y es permanente, y una forma dominante (o esporádica), que se limita al riñón y a menudo mejora con la edad. También pueden ocurrir características que se asemejan al pseudohipoaldosteronismo primario en bebés con anomalías congénitas, en su mayoría obstructivas, del riñón y del tracto urinario. Esta última condición se denomina pseudohipoaldosteronismo secundario transitorio manifiesto.

El pseudohipoaldosteronismo secundario también puede complicar infecciones agudas graves del tracto urinario, aunque esta condición ha sido documentada en raras ocasiones. La evidencia es escasa en relación con los mecanismos subyacentes, su asociación con anomalías renales y del tracto urinario, las estrategias de diagnóstico y tratamiento más efectivas y la duración de la recuperación. Para abordar estas cuestiones, se realizó una revisión sistemática de la literatura.

La búsqueda se llevó a cabo siguiendo las pautas de la edición 2020 de la metodología de elementos de informe preferidos para revisiones sistemáticas y metaanálisis (PRISMA) en octubre de 2023 y se repitió antes del envío (15 de abril de 2024). Se incluyeron pacientes pediátricos con ITU y al menos tres de las siguientes cuatro anomalías bioquímicas: hiponatremia (sodio < 135 mmol/L); hiperkalemia (potasio > 5,4 mmol/L); acidosis metabólica sin brecha aniónica (bicarbonato < 20 mmol/L y pH < 7,35); aumento del nivel de aldosterona (puntuación de desviación estándar > 2,0).

Se utilizaron referencias de límite superior específicas de edad para la creatinina en sangre con el fin de clasificar la lesión renal aguda como estadios 1, 2 o 3, utilizando los criterios KDIGO. Una relación molar urea-creatinina ≥ 80 se consideró un marcador de depleción del volumen de líquidos.

Se evaluó la precisión de los informes de las variables especificadas para cada caso en una escala de 0, 1 o 2. La exhaustividad de los informes se categorizó según la puntuación acumulada de estos factores, con clasificaciones de excelente (≥ 10), buena (7 a 9) o satisfactoria (4 a 6).

Para el análisis final, se conservaron 57 informes que describían 124 casos individuales de ITU infantil complicada por pseudohipoaldosteronismo secundario. Hubo en total 124 pacientes (95 niños y 29 niñas). El 80 % (N=99) de los casos tenía 4 meses o menos; ninguno tenía más de 10 meses. Tres lactantes con una anomalía congénita del tracto urinario estaban recibiendo profilaxis con trimetoprima a dosis bajas (0,3 mg/kg/día).

Se detectó hiponatremia en el 99 %, hipercalemia en el 98 %, acidosis metabólica en el 96 %, aumento de creatinina en el 69 %, aumento de urea en el 87 %, hiperaldosteronismo en todos e hiperreninemia en el 93 % de los casos. Se identificó lesión renal aguda en 41 (33 %) casos. La relación molar urea-creatinina en sangre, calculada en 52 pacientes con un nivel elevado de uremia, fue ≥ 80 en 50 casos.

No se halló correlación significativa entre la desviación estándar (DE) de aldosterona, tomada como variable independiente, y la DE de sodio, la DE de potasio o la DE de bicarbonato, tomadas como variables dependientes. Solo se proporcionó información sobre los niveles de calcio en sangre en tres casos. Se observó hipercalcemia (calcio total 2,97 mmol; referencia superior 2,70) en uno de los tres casos.

Se prescribieron antibióticos y líquidos en todos los casos, y otros fármacos en 69 (56 %) casos. Se sospechó una alteración del sistema renina-angiotensina-aldosterona, principalmente hiperplasia suprarrenal congénita, en aproximadamente uno de cada cuatro casos. En consecuencia, en estos pacientes, se administraron esteroides a una dosis recomendada para la crisis de pérdida de sal suprarrenal, mientras se esperaban los resultados de las pruebas suprarrenales.

Se utilizó insulina, un agonista β2-adrenérgico, una resina de intercambio catiónico o un diurético para corregir la hiperkalemia en 29 casos. Se utilizaron sales de calcio intravenosas en ocho casos. Se administró calcio para prevenir o controlar las arritmias cardíacas en siete de los ocho casos. Las arritmias cardíacas incluyeron un caso de taquicardia ventricular, un flutter ventricular, una fibrilación ventricular y un paro cardiopulmonar. También se administró calcio a una niña de 2 meses en shock circulatorio. Se utilizó bicarbonato para tratar la acidosis y solución salina hipertónica para tratar la hipernatremia en 24 y 5 casos, respectivamente.

La normalización de los niveles de sodio, potasio y bicarbonato en sangre se documentó en 103, 98 y 69 casos. La normalización de los niveles de creatinina se documentó en 64 casos (incluidos 42 casos con lesión renal aguda). El tiempo para alcanzar un nivel sanguíneo normal fue en promedio el mismo para el sodio (7 (2–10) días; N=65), potasio (7 (2–11) días; N=55), bicarbonato (7 (3–14) días; N=40) y creatinina (7 (3–8) días, N=30). Las cifras no difirieron estadísticamente entre los lactantes que recibieron esteroides y los que no los recibieron. En 25 casos (19 niños y 6 niñas de 2,2 (1,2–3,9) meses de edad) se realizó una segunda determinación del nivel de aldosterona 2 (1,6–5,7) semanas después. Se observó que este parámetro disminuía en 5,7 (1,8–12) DE por semana.

Entre los 124 lactantes no se notificaron muertes.

Se identificaron anomalías del riñón y del tracto urinario en 105 (85 %) casos (incluidas 21 uropatías ya sospechadas prenatalmente), pero, en general, no fueron clínicamente relevantes. Se realizó reparación quirúrgica en 52 de los 105 casos. La edad y la proporción de varones a mujeres no fueron estadísticamente diferentes en sujetos sin anomalías del tracto urinario (1,5 [1,1–2,3] meses de edad; 17 niños y 2 niñas), en sujetos con anomalías del tracto urinario no sometidos a cirugía (2,0 [1,1–2,9] meses; 35 niños y 18 niñas) y en sujetos con malformaciones del tracto urinario con reparación quirúrgica (2,1 [0,9–3,1] meses; 43 niños y 9 niñas).

El conocimiento disponible sobre el pseudohipoaldosteronismo secundario se basa principalmente en informes de casos y series de casos muy limitadas. Los resultados de esta revisión sistemática sobre pseudohipoaldosteronismo secundario en ITU infantiles pueden resumirse de la siguiente manera:

(1) Aproximadamente el 80% de los pacientes afectados son niños (con antecedentes de nacimiento a término) de ≤ 4 meses de edad;
(2) la presentación incluye depleción del volumen de líquidos, hiponatremia, hiperkalemia, acidosis metabólica, deterioro de la función renal y un sistema renina-angiotensina II-aldosterona extremadamente activado;
(3) la hiperkalemia ocasionalmente produce arritmias cardíacas potencialmente mortales;
(4) se detecta una malformación del tracto urinario quirúrgicamente relevante en al menos el 40% de los casos;
(5) los electrolitos, el desequilibrio ácido-base y la función renal se normalizan en promedio una semana después de la terapia apropiada y este proceso no se acelera con la terapia con esteroides;
(6) la activación del sistema renina-angiotensina II-aldosterona puede persistir más tiempo que el desequilibrio electrolítico y ácido-base;
(7) a pesar de las arritmias cardíacas graves ocasionales inducidas por la hiperkalemia, no se documentaron muertes.

Identificado inicialmente en la década de 1980, el pseudohipoaldosteronismo secundario se observó por primera vez en lactantes con uropatía obstructiva, con o sin infección urinaria concurrente. Algunos datos preliminares vinculan la necesidad de cirugía con la actividad del sistema renina-aldosterona. Los datos de esta revisión brindan evidencia que respalda la participación de la inflamación renal en esta afección.

Las causas de la respuesta insuficiente a la aldosterona durante la infección urinaria infantil siguen sin estar claras. Sin embargo, se han propuesto tres explicaciones principales:

(a) puede desencadenarse por una tormenta inflamatoria, en parte mediada por el factor de crecimiento transformante β;

(b) las diferencias en la morfología y la función renal entre lactantes y niños mayores también podrían contribuir;

(c) factores genéticos como los observados en el pseudohipoaldosteronismo primario dominante pueden estar presentes ocasionalmente en casos secundarios.

En lactantes con pseudohipoaldosteronismo secundario e ITU, el daño renal puede surgir de:

(a) el impacto directo de la infección urinaria aguda en el tejido renal;

(b) la depleción del volumen de líquidos debido a la falta de respuesta a la aldosterona, lo que conduce a una perfusión renal reducida;

(c) las anomalías preexistentes en el riñón y el tracto urinario.

En la población general pediátrica, una infección grave del tracto urinario conduce a una lesión renal aguda en aproximadamente el 15 % de los casos. En el pseudohipoaldosteronismo secundario, estas cifras aumentan a alrededor del 30 %. La depleción del volumen de líquidos resultante de la falta de respuesta a la aldosterona probablemente explique la diferencia.

La insuficiencia suprarrenal y el pseudohipoaldosteronismo primario son causas raras pero reconocidas de hipercalcemia. En el pseudohipoaldosteronismo secundario, los niveles de calcio estaban elevados en uno de cada tres casos examinados.

La prevalencia del pseudohipoaldosteronismo secundario manifiesto es desconocida, pero probablemente sea muy baja. Los casos menos manifiestos se presentan con desequilibrios electrolíticos o ácido-base leves y es probable que ocurran en uno de cada cinco lactantes con una infección grave del tracto urinario. Además, se han documentado casos con niveles normales de sodio, potasio y bicarbonato, pero con niveles elevados de aldosterona y renina.

En la ITU infantil complicada por pseudohipoaldosteronismo secundario, la piedra angular del tratamiento agudo incluye la administración de antibióticos de amplio espectro en dosis altas con alta penetración tisular y la reposición de líquidos con solución isotónica. También se recomienda considerar la suspensión de medicamentos asociados con hiponatremia, hipercalemia o acidosis.

La evaluación de la depleción del volumen de líquidos a través de la historia clínica y el examen es notoriamente difícil en pacientes con hiponatremia. En general, se acepta que la relación urea-creatinina y las alteraciones electrolíticas en sangre indican de manera confiable el grado de depleción. Se prefiere la solución salina normal para restablecer la hiponatremia y Ringer lactato para corregir la acidosis. La hiperkalemia habitualmente contraindica el Ringer porque contiene potasio. Sin embargo, esta opinión no está respaldada por la literatura.

La hiponatremia puede ser grave (≤ 120 mmol/L) en el pseudohipoaldosteronismo secundario. Dado que la hiponatremia se desarrolla en ≥ 48 h, una reparación rápida aumenta el riesgo de sufrir daño cerebral. La mayoría de las guías actualmente recomiendan apuntar a un aumento diario de sodio de ≤ 6–8 mmol/L. Tanto en el pseudohipoaldosteronismo primario como en el secundario, las soluciones isotónicas corrigen no solo la depleción de volumen, la hiponatremia y la acidosis, sino también la hiperkalemia.

En la mayoría de los casos, no es necesario utilizar agonistas β2-adrenérgicos, bicarbonato, insulina o resinas de intercambio catiónico para corregir la hiperkalemia o el calcio para contrarrestar los efectos de la hiperkalemia en las membranas celulares cardíacas. Esto también se tiene en cuenta en los posibles efectos secundarios. Finalmente, se muestra que, al igual que en el pseudohipoaldosteronismo primario, la hidrocortisona y la fludrocortisona no están indicadas.

La rareza del pseudohipoaldosteronismo secundario resulta en un tamaño de muestra limitado, lo que es una limitación del análisis. Otra limitación surge de las técnicas de laboratorio utilizadas para la medición del sodio, creatinina, renina y aldosterona. Finalmente, la colaboración con diferentes especialistas pediátricos fue una fortaleza.

El vínculo entre la infección aguda del tracto urinario y la respuesta insuficiente a la aldosterona se considera poco común. Los médicos pediatras hospitalarios diagnostican con seguridad esta afección a través de pruebas adicionales, como renina, aldosterona, cortisol y 17-hidroxiprogesterona, con resultados que generalmente demoran varios días.

Las crisis de pérdida de sal en la hiperplasia suprarrenal congénita pueden imitar el pseudohipoaldosteronismo, pero debido a la implementación del cribado neonatal, estos casos ahora son poco comunes en muchos países. Por lo tanto, la mayoría de los casos que presentan hiponatremia, hiperkalemia y acidosis metabólica en la infancia están asociados con una ITU o una anomalía del tracto urinario.

La presente revisión sistemática resalta que los niños afectados por una anomalía congénita del riñón y del tracto urinario pueden presentarse con características clínicas y de laboratorio de un pseudohipoaldosterismo. La mayoría de los casos de pseudohipoaldosterismo secundario asociados con una infección del tracto urinario tienen a su vez una malformación congénita renal o de las vías urinarias.

El tratamiento con antibióticos e hidratación parenteral llevan a la normalización del sodio, el potasio, el bicarbonato y la creatinina en un lapso aproximado de una semana. Conocer esta asociación permitirá pensar en el diagnóstico de pseudohipoaldosterismo en forma precoz e instaurar el tratamiento oportuno para evitar mayores complicaciones.

Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa