Prevalencia de altas concentraciones de Lipoproteina A en embarazos con RCIU

En 1999 un estudio caso control mostró que los estados de hipercoagulabilidad secundarios a la presencia de los llamados polimorfismos génicos, factor V Leiden, factor II 20210 A y la variante termolábil de la metilentetrahidrofolatoreductasa (MTHFR) aumentan el riesgo de preeclampsia desprendimiento prematuro de placenta (DPPNI) y la restricción del crecimiento fetal intrauterino (RCFIU) así como la prematurez(1).
El interés en buscar esas y otras causas de trombofilia asociada a la insuficiencia circulatoria placentaria fue en aumento y numerosas publicaciones se han ido sucediendo en el ámbito internacional(2-12).

La insuficiencia placentaria es un proceso que lleva a un deterioro progresivo de la transferencia de oxígeno y nutrientes al feto. Esta hipoxemia fetal es la desencadenante de una restricción del crecimiento fetal intrauterino y de una disminución progresiva de las demandas metabólicas.
La RCFIU es la segunda causa de muerte fetal y prematurez constituyendo una complicación que se ve en 6% de todos los embarazos. Las consecuencias de la RCFIU pueden verse reflejadas en el futuro crecimiento y desarrollo del recién nacido, sobre todo con repercusión a nivel cardiovascular y neurológico(13).
El estudio anatomopatológico de la placenta de los fetos con RCFIU muestra una disminución del tamaño de
la placenta, infartos placentarios, depósitos de fibrina intervellocitarios con una prevalencia significativamente mayor que en fetos sin RCFIU.

También se ha observado un engrosamiento de la membrana basal y una hiperplasia del sinciciotrofoblasto. Todos estos hallazgos anatómicos e histológicos indican una reducción del flujo sanguíneo placentario en la base de la RCFIU(14).
La causa de una disminución del flujo sanguíneo placentario y el consiguiente RCFIU puede ser de diferente origen, pero el estudio de las variables de la hemostasis a nivel de la circulación sanguínea de la placenta constituye un punto de atención cada vez de mayor importancia, sobre todo desde que ya no hay dudas de que la trombofilia favorece múltiples complicaciones gestacionales( 15-19).

En contraste con el estudio cada vez más amplio de las causas de trombofilia en las complicaciones vasculares de la placenta, poca información hemos encontrado en relación con las consecuencias que una hipofibrinolisis podría tener en la circulación placentaria, en la RCFIU y otras causas de hipoxia fetal.
La lipoproteína (a) es un complejo macromolecular que posee una asombrosa similitud con el plasminógeno y los genes de ambas proteínas, muy próximos entre sí, derivan de un gen común ancestral ubicado en el cromosoma 6(20). La lipoproteína (a) posee un efecto aterogénico(21-23), un efecto antifibrinolítico y pro coagulante(24-32), y además actúa a través del proceso inflamación/proliferación celular(33-35).
El conocimiento cada vez mayor de las causas de hipofibrinolisis y la importancia que ésta tiene en mantener
una circulación adecuada en la placenta ha sido el motivo de estudio de este trabajo, fijando la atención en la
lipoproteína (a) [Lp(a)](36). 

Objetivo del estudio

Establecer la prevalencia de niveles altos de [Lp(a)] en mujeres con RCFIU, en quienes no se encontró ninguna causa ginecológica ni endocrina ni autoinmune de RCFIU.

Material y método

Población estudio: 30 mujeres embarazadas que presentaban una RCFIU (percentil menor a 10% para su edad gestacional), en quienes se descartó previamente una causa genética, endocrina o autoinmune. Edad media 31 años.
Población control: 50 mujeres con por lo menos dos embarazos normales y sin ningún antecedente de pérdida de embarazo ni RCFIU. Edad media 33 años*. La determinación de la RCFIU se realizó por eco Doppler color (FA 9900 Madison color doppler) en ambas arterias uterinas, fetales y placentarias así como la medición
de los percentiles de crecimiento correspondientes a cada edad de gestación.
Los niveles de [Lp(a)] en sangre se determinaron por método inmuno-turbidimétrico que utiliza anticuerpos antiLp(a) humana de conejo. [Tina-quant lipoproteína(a) (Diagnóstica Stago)]. Valor de corte para la Lp(a): 300 mg/L Los valores altos de [Lp(a)] fueron confirmados “altos” en todas las pacientes luego del embarazo cuando los valores durante la gestación estuvieron por encima del valor de corte. Un interrogatorio dirigido a los antecedentes familiares de enfermedades cardiovasculares fue efectuado en todas las pacientes.

Resultados

Mediana de [Lp(a)] en la población control fue de 176,9 mg/L (rango 7-860). Mediana de [Lp(a)] en la población con RCFIU fue de 844,0 mg/L (rango 12-2020). p=0,0035* (Mann Whitney Test). [Lp(a)] > 300 m/L se encontró en 3/ 50 (6%) de la población control. [Lp(a)] > 300 mg/L se encontró en 11/30 (36,6%) de la población con RCFIU. p=0,0014** OR=9 (IC 95% = 2,3-36,2) Fischer’s Exact Test.

Todas las mujeres con valores de [Lp(a)] por encima de 300 mg/L fueron reestudiadas fuera del embarazo y
fuera del puerperio. Los valores superiores a 300 mg/L se confirmaron en varias determinaciones en estas pacientes confirmado el origen genético de estos niveles.
Todas las mujeres con niveles de [Lp(a)] por encima de 300 mg/L tenían historia familiar de enfermedades cardiovasculares

Comentarios

La placenta humana es de tipo hemocorial y posee en situación fisiológica una importante acción fibrinolítica que es responsable de mantener la fluidez sanguínea necesaria en los lagos placentarios donde se efectuará el intercambio nutricional entre la sangre materna y el feto en crecimiento a través de las vesículas coriales.
Por lo tanto, un compromiso de la fibrinolisis a este nivel podría tener consecuencias sobre el desarrollo adecuado de la placenta y el intercambio fetomaterno.

La asociación entre RCFIU y una defectuosa circulación placentaria evidenciada en el estudio de eco Doppler es un hecho frecuente(37-39) . La alta prevalencia encontrada en nuestro estudio, de niveles elevados de lipo(a) en mujeres con RCFIU podría estar asociada a una hipofibrinolisis placentaria.
El sistema fibrinolítico juega un papel fundamental en la integridad de los vasos sanguíneos al evitar la formación y el depósito de fibrina en la pared vascular. El plasminógeno es la proteína central de la fibrinolisis y una vez activado se transformará en plasmina, una poderosa enzima de acción fibrinolítica. Los mecanismos fibrinolíticos juegan un rol importante en el mantenimiento de una circulación placentaria adecuada(40-43) .
La lipoproteína (a) [Lp(a)] es un complejo macromolecular que posee elementos estructurales de las lipoproteínas y del sistema de la coagulación sanguínea.

Su sorprendente parecido estructural con el plasminógeno le permite competir con él e impedir o disminuir significativamente la formación de plasmina y, por lo tanto, frenar el mecanismo fisiológico de la fibrinolisis(44).
Esta competición en la cual la Lp(a) siempre desplaza al plasminógeno se ejerce a diferentes niveles del mecanismo fisiológico:

a) Uniéndose en forma irreversible al activador tisular del plasminógeno (tPA).
b) Uniéndose directamente a la fibrina e impidiendo que sobre ella se fije plasminógeno y tPA.
c) Uniéndose a los receptores celulares del plasminógeno presentes en las membranas de endotelio, monocitos y plaquetas donde normalmente el plasminógeno es activado por el tPA.

Además de su acción antifibrinolítica la [Lp(a)] tendría una acción pro coagulante al unirse al inhibidor del activador del factor tisular TFPI y de esta manera la activación de la vía extrínseca de la coagulación estaría liberada a la formación excesiva de fibrina(45).
Esta acción antifibrinolítica y pro coagulante de la [Lp(a)] adquiere importancia patológica cuando la misma se encuentra en niveles altos(46-48).

Los valores de [Lp(a)] están determinados genéticamente y mujeres con altos niveles de Lp(a) podrían tener
un ambiente fibrinolítico empobrecido en la placenta con la consecuente repercusión en el crecimiento fetal.
Sería interesante evaluar el empleo de fármacos como la heparina, la cual a través de su acción pro fibrinolítica podría estimular la fibrinolisis en estas pacientes. Más estudios serán necesarios para confirmar nuestros hallazgos y ampliar el estudio de la fibrinolisis en mujeres con signos de insuficiencia placentaria.

Clínica Ginecotocológica A del Centro Hospitalario Pereira Rossell, Facultad de Medicina y Centro Especializado en Afecciones de la Hemostasis y Trombosis.