Prebióticos e saúde musculoesquelética

A microbiota humana abrange uma comunidade complexa de microrganismos que habitam o corpo tanto internamente quanto externamente. Esses exercem influências diretas e indiretas nos mecanismos de defesa contra patógenos do hospedeiro, na assimilação de nutrientes, no metabolismo e em estados emocionais, como ansiedade e depressão.

Os prebióticos, definidos como oligossacarídeos, peptídeos ou polifenóis não digeríveis, facilitam o crescimento e a restauração de microrganismos benéficos no sistema digestivo. Apesar de numerosos estudos e dados pré-clínicos sugerirem as propriedades construtivas dos prebióticos sobre várias doenças crônicas debilitantes, as evidências disponíveis para o tratamento de distúrbios musculoesqueléticos (DME) são muito escassas.

Os suplementos de probióticos, juntamente com o substrato prebiótico (simbióticos), além de uma nova geração de probióticos, enriquecida com substratos prebióticos, subprodutos benéficos dos microrganismos (pós-bióticos) ou microrganismos inviáveis (parabióticos), poderiam resolver a disbiose e conferir benefícios de saúde aprimorados ao hospedeiro.

Por isso, Lakshmanan e colaboradores (2024) realizaram um estudo com o objetivo de revisar as potenciais implicações dos prebióticos na a saúde e integridade musculoesquelética. 

Apesar do evento de início, a maioria dos DMEs compartilha um mecanismo de via unificado. Embora existam centenas de tipos diferentes de DMEs e cada condição tenha seus próprios subconjuntos fenotípicos, os medicamentos utilizados para o manejo geralmente são os mesmos. Diferente das vias de progressão e degeneração, a doença varia consideravelmente no estado de ocorrência. A incidência devido a sobrecarga fisiológica, envelhecimento, inflamação, distúrbios congênitos e infecção é a mais prevalente entre outros fatores de risco. Compreender essas vias compartilhadas fornece insights fundamentais sobre como os prebióticos podem intervir em diferentes tipos de DMEs, sugerindo caminhos promissores para o desenvolvimento terapêutico.

Algumas análises experimentais em modelos animais identificaram que a microbiota intestinal poderia acelerar a reparação e regeneração de ossos danificados/fraturados devido à carga fisiológica. Os ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs) produzidos pelos microorganismos podem ser a possível razão para a melhora na absorção de cálcio e reconstrução esquelética. Em 2022, Sophocleous et al. estudaram 3 espécies de Lactobacillus (Lactobacillus paracasei, Lactobacillus plantarum HEAL9 e Lactobacillus plantarum HEAL19) em um modelo de camundongo com osteoartrite, observando danos à cartilagem. A imagem de microtomografia computadorizada do grupo de teste que recebeu as cepas probióticas mostrou recuperação dos danos à cartilagem e melhora no volume ou espessura óssea trabecular.

A correlação entre a disbiose microbiana e a secreção de citocinas pró-inflamatórias foi confirmada por vários estudos. Certas espécies de Lactobacillus e Streptococcus podem modular a sensibilização dos nociceptores das articulações e as respostas imunológicas por meio, por exemplo, do receptor de quimiocina C-C 2, metaloproteinases da matriz, ciclo-oxigenase 2, gânglio da raiz dorsal, canal de receptor potencial transiente vaniloide 1 e proteína quimioatraente de monócitos 1. Ao direcionar as vias de citocinas inflamatórias, os prebióticos oferecem formas terapêuticas potenciais para mitigar a progressão dos DMEs impulsionada pela inflamação, destacando suas propriedades imunomoduladoras.

DMEs são mais prevalentes entre populações com mais de 60 anos, exceto em algumas condições raras, como fratura em galho verde em crianças (córtex). Adolescentes e a maioria das populações jovens até 30 anos desenvolvem DMEs leves devido ao uso excessivo de computadores e atividades físicas associadas a posturas inadequadas. No entanto, os danos são gerenciados pelo metabolismo ativo nas células e pela capacidade de regeneração rápida. No envelhecimento, as células começam a perder vitalidade devido a vários fatores de risco, e a resistência compressiva do osso é reduzida, levando eventualmente a fraturas e perda óssea. A diversidade e a concentração da população microbiana intestinal podem ter um impacto significativo na imunomodulação e nas disfunções hormonais. Certas bactérias do ácido lático e espécies de Bifidobacterium tendem a aliviar complicações de DMEs ao produzir metabólitos secundários bioativos no sistema. Influências dessas bactérias em marcos do processo de envelhecimento foram identificadas e relatadas. Utilizar insights sobre a microbiota intestinal em DMEs relacionados à idade sugere intervenções prebióticas personalizadas que apoiem a saúde musculoesquelética durante o envelhecimento.

Além da propriedade de manipular a sinalização intracelular nas vias da doença, os prebióticos também podem alterar a expressão gênica de várias moléculas de adesão e citocinas importantes. Estudos de Frida em 2019 apresentaram as eficácias de modificação genética de uma dieta probiótica durante a inflamação. Lactobacillus rhamnosus e L. plantarum em modelos humanos e animais mostraram efeitos protetores sobre a colite, alterando a expressão do gene do receptor de vitamina D a nível de transcrição. O fator nuclear κB tem um papel complexo na coordenação de vias inflamatórias por meio de citocinas imunomoduladoras centrais, como IL-10, 12 e TNF-α. Subunidades proteicas e outros fatores solúveis derivados de L. rhamnosus poderiam modular efetivamente essas citocinas ao alterar a expressão dos genes dos receptores TLR2 e TLR4. Proteínas recombinantes de ligação ao muco da bactéria também foram encontradas com função imunomoduladora por meio da modificação da expressão de TLR4 e ativação da via de sinalização MAPK (quinase ativada por mitógeno). Embora os efeitos de modificação genética de probióticos/prebióticos permaneçam pouco explorados, esses achados propõem caminhos promissores para intervenções direcionadas em DMEs relacionados ao sistema imunológico.

Condições graves, como artrite séptica e osteomielite, desenvolvem-se principalmente devido à propagação de microrganismos invasivos pela corrente sanguínea. Ambas podem ser causadas por diferentes infecções bacterianas (Staphylococcus aureus) e fúngicas (Zygomycetes). Infecções virais, como alfavírus, hepatite B, parvovírus B19 e vírus da rubéola, também foram relatadas por sua associação temporal com DMEs. A artrite de Lyme é uma infecção musculoesquelética rara, mas grave, que ocorre devido à picada do Ixodes scapularis. No entanto, os casos de DMEs baseados em infecções são escassos e apresentam pequenas diferenças na progressão da doença. Durante a deterioração acelerada, exibem comorbidades de moderadas a graves, como abscesso subperiosteal e formação de involucrum sobre sequestro necrótico (osso desvitalizado) e osso lítico.

Antibióticos intravenosos, artrocentese e remoção cirúrgica de superfícies ósseas infectadas são as práticas seguidas para tratar essas condições. Apesar dos benefícios positivos dos probióticos na regulação mecânica e nas comunicações intracelulares, seus efeitos antimicrobianos e profiláticos contra vírus e bactérias patogênicas foram reconhecidos e relatados. Esse efeito pode ser alcançado tanto por defesa patogênica direta pelos probióticos quanto por meio de sua atividade imunomoduladora no sistema hospedeiro. A primeira inclui a utilização competitiva de nutrientes, a inibição da adesão de patógenos no local e a produção de metabólitos como bacteriocinas. Diferentes experimentos in vivo e ex vivo nos últimos anos confirmaram o mecanismo de defesa dos probióticos contra infecções como candidíase, giárdia e placa periodontal. No entanto, o papel dos probióticos em condições musculoesqueléticas mediadas por microrganismos ainda precisa ser estudado.

Artrite psoriática, espondilite anquilosante e artrite juvenil são as DMEs autoimunes mais comuns, desenvolvidas devido a um sistema imunológico defeituoso. Alterações na composição, como diversidade e densidade da microbiota intestinal em pacientes com AR, foram identificadas e relatadas por alguns pesquisadores. Aumento de Prevotella copri e Lactobacillus sp. e redução de Flavobacterium sp. foram encontrados em modelos de doença de AR em comparação com os controles. Da mesma forma, um relatório de pesquisa clínica de 2020, por Grinnell et al., mostrou que pacientes com artrite psoriática que seguiram uma dieta probiótica apresentaram escores mais baixos na escala analógica visual de dor e no resumo dos componentes físicos. Nos últimos anos, houve um aumento do interesse em estudar as correlações entre microrganismos intestinais e sua função reguladora crucial do sistema imunológico. Interações e influência dos probióticos contra autoanticorpos, citocinas pró-inflamatórias e autoantígenos foram elucidadas e confirmadas. A modulação das células T reguladoras por probióticos para suprimir a ativação inadequada de citocinas inflamatórias foi observada em 2020 por Kayama et al. Algumas vias imunes adaptativas e efeitos imunomoduladores dos probióticos foram revisados por Liu et al. Os efeitos protetores do Lactobacillus reuteri contra a autoimunidade associada às células T reguladoras foram estudados e confirmados em um modelo de camundongo knockout. Os probióticos demonstraram promessa significativa na regulação das respostas imunológicas relacionadas a condições autoimunes, sugerindo seu potencial como agentes terapêuticos para o manejo de vários distúrbios esqueléticos inflamatórios.

O fosfato de cálcio é um componente estrutural primário dos ossos compactos, proporcionando estrutura rígida e resistência. Os ossos esponjosos também contêm concentrações mínimas desse mineral para diversos propósitos regulatórios. Existem numerosas evidências científicas que identificaram a influência de prebióticos/probióticos na biodisponibilidade de minerais e na absorção gastrointestinal. Frutanos e inulina promoveram a proliferação de osteoblastos e a formação óssea, melhorando as atividades da osteocalcina em modelos de camundongos fêmeas. Além disso, foram identificados os efeitos inibitórios de FOS e GOS na reabsorção e desmineralização óssea em modelos de ratas ovariectomizadas. Um ensaio clínico randomizado em mulheres pós-menopáusicas que receberam oligossacarídeos de frutose de cadeia curta apresentou marcadores osteoclastogênicos reduzidos em suas amostras de soro e urina. Os SCFAs produzidos pela microbiota intestinal reduzem o pH luminal e melhoram a solubilidade dos minerais na dieta para uma absorção eficaz.

Além do cálcio, existem outros minerais que têm uma influência crucial na densidade da microbiota intestinal. O zinco é um dos que desempenha um papel vital na regulação imunológica e no metabolismo celular. O seu efeito na população bacteriana intestinal foi discutido por Cummings et al. Essas descobertas confirmam o papel crucial dos probióticos em melhorar a absorção de cálcio e manter a saúde musculoesquelética, destacando suas implicações terapêuticas potenciais na promoção da densidade óssea e na prevenção da osteoporose. Continuar explorando diferentes cepas de probióticos e seus mecanismos subjacentes é fundamental para aproveitar plenamente seu potencial clínico nesse contexto.

Inúmeros casos de distúrbios musculoesqueléticos (DME) são atribuídos a uma disfunção endócrina. A atividade reduzida da tireoide pode causar a hiperacumulação de certas proteínas nas articulações e levar ao espessamento dos tecidos conjuntivos. Com o tempo, isso pode afetar a mobilidade e a flexibilidade das articulações. O hormônio da paratireoide é fundamental no metabolismo de cálcio-fosfato e na osteogênese, estimulando a reabsorção óssea ao reduzir a atividade dos osteoblastos e ativar a diferenciação dos osteoclastos. Da mesma forma, o hipertireoidismo pode afetar a renovação óssea na osteoporose, aumentando a mineralização de cálcio no sangue. O papel dos hormônios prolactina e estrogênio (estradiol 2) também foi relatado como influente no desenvolvimento e progressão da osteopenia. O hipogonadismo devido à superexpressão de prolactina pode modificar a atividade dos osteoblastos e levar à redução da densidade mineral óssea (DMO). Da mesma forma, a queda nas concentrações de estrogênio tem uma associação direta com a perda de DMO.

Os condrócitos, células da cartilagem encapsuladas na matriz extracelular, produzem a maioria dos componentes e marcadores metabólicos das articulações. A integridade da estrutura articular é regulada pelos condrócitos por meio de diversas cascatas de sinalização. Necroptose e piroptose são vias comuns de morte celular programada inflamatória que ocorrem em DME autoimunes. Os neutrófilos na articulação ativam as quinases de interação com receptores e a proteína semelhante à quinase de linhagem mista por meio do fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos. Da mesma forma, a influência do interferon γ, TNF-α e da proteína de ativação de fibroblastos α na via apoptótica dos sinoviócitos semelhantes a fibroblastos (FLS) foi estudada e confirmada. A piroptose é outro mecanismo comum de morte celular programada, regulado principalmente pela proteína associada à apoptose com domínio de recrutamento de caspase, IL-1β e IL-18. Algumas pesquisas reconheceram a participação de prebióticos em vias sistêmicas e decifraram sua função imunomoduladora ao analisar os alvos intermediários da progressão da via de doenças. Foram identificadas as eficiências de interação dos microrganismos gastrointestinais para a expressão/atividade de TNF, TGF e IL. A sinalização Hedgehog é um mecanismo que fornece informações para a diferenciação e desenvolvimento celular. Lin et al. identificaram que modificar a sinalização Hedgehog pode reduzir a gravidade e as complicações da osteoartrite. A via MAPK tem sido uma importante via e é considerada um alvo promissor para o desenvolvimento de medicamentos para manejo de doenças. A participação excessiva de mediadores inflamatórios leva ao dano da cartilagem e dos tecidos conjuntivos. Foram identificados e relatados os efeitos moduladores de algumas espécies de Lactobacillus em alterar a sinalização Hedgehog intercelular e estabilizar a inflamação por meio de MAPK/cinase regulada por sinal extracelular, cinase Janus/transdutores de sinal e ativadores de transcrição e aquaporina 4.

Há um consenso crescente de que o restabelecimento do microbioma intestinal proporcionaria efeitos protetores contra a progressão da maioria das doenças crônicas incapacitantes. Diversas evidências de pesquisas sugeriram que probióticos têm potencial terapêutico para o manejo de várias complicações associadas à progressão dos DMEs. Esses microrganismos exibem efeitos benéficos promissores quando suplementados com substratos prebióticos (simbióticos) ou associados a seus metabólitos benéficos (pós-bióticos), oferecendo caminhos para melhorar a saúde do hospedeiro. O consumo regular de prebióticos está associado a uma saúde intestinal melhorada, função imunológica fortalecida, redução da inflamação e potencial mitigação de várias doenças fatais. Evidências emergentes sugeriram que prebióticos podem beneficiar a saúde musculoesquelética, influenciando a densidade mineral óssea (DMO), melhorando a absorção de cálcio e, possivelmente, mitigando vias inflamatórias. Apesar dos dados promissores, os estudos clínicos são limitados, o que demanda mais pesquisas sobre mecanismos, dosagens ideais e efeitos de longo prazo, particularmente na osteoporose, artrite reumatoide (AR) e osteoartrite. Abordagens integrativas que combinem prebióticos com tratamentos convencionais podem oferecer benefícios sinérgicos para o manejo e potencial prevenção de DME em estágios iniciais.