Por que pessoas com diabetes desenvolvem COVID-19 grave?

Durante a pandemia de COVID-19, os médicos observaram que certos pacientes correm um risco especialmente alto de desenvolver doenças graves ou morrer de infecção por coronavírus. O diabetes tipo 2, uma condição que afeta mais de 10% da população dos Estados Unidos, é um dos principais fatores de risco para a doença COVID-19 grave. Uma nova pesquisa da U-M descobre por que isso pode ser e oferece esperança para uma terapia potencial.

O culpado parece ser uma enzima chamada SETDB2. Essa mesma enzima tem sido associada a feridas inflamatórias que não cicatrizam, encontradas em pessoas com diabetes. Trabalhando no laboratório de Katherine Gallagher, médica dos Departamentos de Cirurgia e Microbiologia e Imunologia de Medicina de Michigan, o pesquisador W. James Melvin, MD, e seus colaboradores decidiram investigar uma possível ligação entre a enzima e a inflamação descontrolada que testemunharam desde o início mão em pacientes com COVID na UTI.

Começando com um modelo de camundongo de infecção por coronavírus, eles descobriram que SETDB2 diminuiu nas células imunes envolvidas na resposta inflamatória, macrófagos, de camundongos infectados com diabetes. Posteriormente, eles viram a mesma coisa em monócitos-macrófagos no sangue de pessoas com diabetes e COVID-19 grave.

"Achamos que temos um motivo pelo qual esses pacientes estão desenvolvendo uma tempestade de citocinas", disse Melvin.

Nos modelos de camundongos e humanos, Melvin e Gallagher observaram, quando SETDB2 diminuiu, a inflamação aumentou. Além disso, eles revelaram que uma via conhecida como JAK1/STAT3 regula SETDB2 em macrófagos durante a infecção por coronavírus.

Em conjunto, os resultados apontam para uma possível via terapêutica. Achados laboratoriais anteriores demonstraram que o interferon, uma citocina importante para a imunidade viral, aumentou SETDB2 em resposta à cicatrização de feridas.

Em seu novo estudo, eles descobriram que o soro sanguíneo de pacientes na UTI com diabetes e COVID-19 grave tinha níveis reduzidos de interferon beta em comparação com pacientes sem diabetes.

"O interferon foi estudado durante a pandemia como uma terapia potencial, com esforços indo e voltando entre tentar aumentar ou diminuir os níveis de interferon", disse Gallagher. "Meu sentimento é que sua eficácia como terapia dependerá tanto do paciente quanto do momento."

Para testar isso, a equipe do estudo administrou interferon beta em camundongos diabéticos infectados com coronavírus e descobriu que eles poderiam aumentar o SETDB2 e diminuir as citocinas inflamatórias.

"Estamos tentando identificar o que o SETDB2 controla, que é um tipo de regulador mestre para muitas dessas citocinas inflamatórias que aumentam no COVID-19, como IL-1B, TNFalpha e IL-6", explicou Gallagher. “Olhando para o que SETDB2 controla, o interferon está no limite máximo, com JaK1 e STAT3 no meio. O interferon aumenta ambos, o que aumenta SETDB2 em uma espécie de cascata. "

Isso é importante, acrescentou ele, porque a identificação da via apresenta outras formas potenciais de direcionar a enzima.

Melvin e Gallagher esperam que os resultados deste estudo forneçam informações sobre os ensaios clínicos em andamento de interferon ou outros componentes a jusante, incluindo alvos epigenéticos, para COVID-19. Seu trabalho também destaca a necessidade de compreender o momento e a especificidade celular da terapia e adequar sua aplicação às condições subjacentes dos pacientes, especialmente pacientes com diabetes.

"Nossa pesquisa mostra que talvez se formos capazes de atingir os pacientes com diabetes com interferon, especialmente no início da infecção, isso poderia fazer uma grande diferença", disse Melvin.

Outros pesquisadores da UM envolvidos neste estudo incluem Christopher O. Audu, Frank M. Davis, Sriganesh B. Sharma, Amrita Joshi, Aaron DenDekker, Sonya Wolf, Emily Barrett, Kevin Mangum, Xiaofeng Zhou, Monica Bame, Alex Ruan, Andrea Obi, Steven L. Kunkel e Bethany B. Moore.