Peri-implantitis con un posible eje inflamatorio cerebral

Los géneros bacterianos más comunes en la cavidad oral incluyen Treponema, Bacteroides, Porphyromonas, Prevotella, Capnocytophaga, Peptostreptococcus, Fusobacterium, Actinobacillus y Eikenella. En ciertas condiciones, como en la disbiosis o por un cambio repentino en la proporción promedio de simbiontes, se puede observar un aumento del número de patógenos oportunistas, que pueden desarrollarse y promover una enfermedad infecciosa e inflamatoria llamada periodontitis (PO).

Antes de que se observe la aparición de PO, los tejidos periodontales blandos se ven afectados por una condición patológica llamada gingivitis, una forma leve y reversible de enfermedad de las encías que es causada principalmente por la acumulación de biopelícula, un agregado denso de bacterias que se forma en los dientes y las encías debido a una higiene bucal inadecuada. La PO es una forma avanzada de enfermedad periodontal que se produce cuando la gingivitis no se trata o no se controla de forma eficaz.

Actualmente, los estudios han identificado a Porphyromonas gingivalis, Aggregatibacter actinomycetemcomitans y Tannerella forsythia como tres de los principales agentes responsables del desarrollo y permanencia de la PO. Clínicamente, en presencia de este trastorno patológico, hay inflamación, desorganización de los tejidos periodontales blandos y reabsorción ósea alveolar, así como bolsas periodontales y sangrado al sondaje.

La respuesta inmunológica e inflamatoria de los pacientes con PO ha preocupado a los investigadores en el campo de la odontología y la medicina, debido a su influencia potencial en el desarrollo y/o progresión de varios tipos de enfermedades sistémicas, como el cáncer, la enfermedad cardiovascular, la diabetes tipo 2, la infección del tracto respiratorio, los resultados adversos del embarazo y los trastornos neurológicos.

Algunos tipos de bacterias que se encuentran en la PO también se pueden encontrar en la peri-implantitis (PI), y ambas patologías tienen factores etiológicos, respuestas de los pacientes y otras características similares. Por lo tanto, en función de las características de la enfermedad periodontal, este análisis tiene como objetivo discutir si la disbiosis u otros factores que promueven la acumulación de biopelícula en los implantes dentales pueden provocar o aumentar la neuroinflamación,

Los dientes y los implantes dentales están anclados al maxilar y la mandíbula por tejidos blandos y duros, denominados tejido periodontal y periimplantario, respectivamente. La raíz de los dientes está cubierta por cemento, un tejido conectivo mineralizado producido por cementoblastos y fibroblastos especializados.

Entre el cemento y el hueso alveolar se encuentra el ligamento periodontal, un tejido conectivo laxo atravesado por numerosos haces gruesos de fibras de colágeno que se insertan en el cemento por un lado y en el hueso alveolar por el otro, proporcionando un anclaje similar al de una articulación fibrosa, que se denomina gonfosis. Por otra parte, no existe cemento ni ligamento periodontal alrededor de los implantes osteointegrados, ya que durante el proceso de osteointegración, el tejido óseo se conecta estructuralmente al cuerpo del implante, sin tejido conectivo interfacial.

La encía alrededor de los dientes y la mucosa periimplantaria alrededor de los implantes dentales están constituidas por tejidos blandos de recubrimiento. Estos tejidos están formados por un epitelio de revestimiento que se apoya sobre un tejido conectivo llamado lámina propia. La lámina propia periimplantaria tiene un tejido conectivo más delgado, menos celularizado, con colágeno en mayor cantidad y diferentes orientaciones, similar a un tejido queloide. Además, la ausencia de ligamento periodontal reduce la irrigación sobre los tejidos blandos suprayacentes, ya que, en esta situación, no hay plexos vasculares que se originen a partir de él.

Las respuestas inflamatorias progresan más rápidamente en los tejidos periimplantarios que en los periodontales, ya que los tejidos protectores no son tan gruesos, la cantidad de fibroblastos capaces de reparar la zona es menor, la orientación de las fibras de colágeno es diferente y la capacidad de los tejidos conectivos para encapsular la lesión es reducida. Si los procesos infecciosos e inflamatorios superan los tejidos blandos periimplantarios, alcanzarán el tejido óseo que está en contacto directo con el implante, provocando su reabsorción y la pérdida de la inserción del implante.

La PO es una enfermedad infecciosa crónica que se presenta en los tejidos periodontales. Se asocia principalmente con disbiosis de la microbiota periodontal y desregulación de la respuesta inmune del huésped. Las respuestas inmunes e inflamatorias locales inducidas por la PO pueden conducir a la destrucción progresiva de los tejidos periodontales, lo que puede luego causar la pérdida de elementos dentales.

Estudios recientes han discutido que la cavidad oral está colonizada por comunidades microbianas distintas. Este grupo de microorganismos se denomina microbiota oral o microfora oral y se puede encontrar en la saliva, en el epitelio y/o en la superficie de los dientes, así como en posibles dispositivos instalados en la cavidad oral.

En una boca sana, las condiciones son apropiadas para estos microbios. Sin embargo, si se pierde la armonía, los microbios de la cavidad oral se adhieren a superficies bióticas y abióticas y forman biopelículas. En personas susceptibles, las comunidades microbianas pueden inducir respuestas inflamatorias que pueden dañar los tejidos circundantes (tejidos blandos) y/o el hueso alveolar; también pueden dañar los tejidos por vía innata y conducir a respuestas inmunes que promueven la desregulación en los mediadores inflamatorios.

Los microorganismos presentes en la PO y/o sus toxinas pueden contribuir directamente a enfermedades sistémicas. Esto podría tener lugar a través de ciertos ejes:
(1) las bacterias o sus toxinas podrían llegar al torrente sanguíneo e iniciar respuestas sistémicas inflamatorias o inmunológicas;
(2)los receptores en las terminaciones del nervio trigémino podrían ser “puertas abiertas” para las bacterias y sus productos, provocando que la periodontitis ingrese al cerebro; 
(3) el tráfico vesicular en el nervio trigémino podría ser una ruta para las bacterias con capacidad de bloquear los complejos fagosoma-lisosoma, que llegarían al cerebro;
(4) las bacterias con capacidad de inhibir el complejo fagosoma-lisosoma en el ganglio linfático podrían llegar a otros órganos a través del sistema linfático.

Después de la instalación del implante dental, hay osteointegración y curación de los tejidos blandos alrededor del implante dental. La mayor parte del componente endoóseo del implante está en contacto con el hueso alveolar. El área restante está en contacto con médula ósea, tejido fibroso y estructuras vasculares. No debe haber signos de eritema, hinchazón, sangrado o supuración.

Es importante mencionar que el biofilm también puede acumularse en coronas y/o implantes dentales. Por lo tanto, cuando esta condición se manifiesta, la acumulación de biofilm induce una respuesta inflamatoria en el huésped, con lesiones de tejidos blandos, pero sin pérdida de soporte óseo. Además, también se pueden detectar características clínicas como sangrado al sondaje, enrojecimiento y supuración. Esta situación se denomina mucositis periimplantaria, que es reversible cuando se realizan terapias locales. Si no se realiza una terapia eficiente en los sitios donde se diagnostica mucositis periimplantaria, esta condición puede convertirse en PI. La PI se caracteriza por todas las características clínicas observadas en la mucositis periimplantaria, con el agregado de pérdida ósea y cambios en el nivel del hueso crestal.

Algunos estudios han detectado varios tipos de alteraciones en la PI. En general, los análisis histopatológicos de modelos animales han demostrado la destrucción de la capa epitelial con invaginación en la región apical, más células inflamatorias que se extienden desde el epitelio de unión hasta el epitelio de bolsillo y la lámina propia, supuración adyacente y resorción ósea, acompañada de muchos osteoclastos activos, lo que sugiere una resorción ósea grave.

Existen varias diferencias en la anatomía, fisiología, fisioquímica y características biológicas de los implantes dentales y los dientes. Estas pueden afectar los foros bacterianos en huéspedes sanos, así como en aquellos con patologías, afectando también su respuesta a la infección. La PI y la PO tienen muchas características clínicas en común, así como una característica importante: ambas son reacciones inflamatorias con destrucción de tejido blando u óseo como respuesta a la biopelícula ubicada en las superficies de los dientes o implantes.

En la PO, las bacterias anaerobias que forman la tríada conocida como “complejo rojo” (Porphyromonas gingivalis, Treponema denticola y Tannerella forsythia) han sido consideradas los principales organismos asociados con esta patología. Adicionalmente, también se confirmó la presencia de Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Prevotella intermedia y Fusobacterium nucleatum en este proceso patológico. En la PI, bacterias como Porphyromonas gingivalis, Treponema denticola y Tannerella forsythia son las más comunes, además de otros grupos de microorganismos, como se describe en la PO.

La cavidad oral es una de las principales vías de acceso de microorganismos, principalmente bacterias. Estudios han demostrado que las bacterias y/o sus productos pueden llegar a tejidos y órganos distantes de la boca a través de estructuras anatómicas relacionadas con la cavidad oral. Además, estudios actuales han reportado que los microorganismos de la boca, especialmente en el caso de enfermedades periodontales, pueden cambiar la porosidad intestinal. Esto permite que estos organismos y sus productos para ingresar al torrente sanguíneo, contribuyendo a trastornos sistémicos. Además, el sistema nervioso entérico, según la respuesta del huésped, podría contribuir al desarrollo de varios tipos de enfermedades.

Se han utilizado implantes dentales unitarios y/o prótesis extensas soportadas por implantes para reemplazar uno o más dientes perdidos, ya que los implantes osteointegrados simples o múltiples son el estándar de oro en la rehabilitación dental para restaurar la función, así como las características fonéticas y estéticas. En la disbiosis, la misma biopelícula responsable del desarrollo y mantenimiento de la PO se puede detectar alrededor de coronas y/o implantes.

Diferentes métodos y estudios han demostrado que la neuroinflamación y la neurodegeneración están asociadas con infecciones orales en disbiosis. Los patógenos periodontales y sus toxinas pueden ser reconocidos por el receptor en las células endoteliales, lo que desencadena la activación de cascadas inflamatorias.

La respuesta es la liberación de una red de citocinas inflamatorias que puede inducir un fenotipo proinflamatorio y protrombótico complejo de las células endoteliales. Además, Porphyromonas gingivalis y otros microorganismos involucrados en la PO pueden secretar gingipaínas, penetrando las capas más internas de las arterias o células endoteliales y colonizándolas.

Las células endoteliales activan NF-κβ, señalando y secretando citocinas proinflamatorias que permiten la migración y quimiotaxis de macrófagos que cambian las concentraciones de calcio, desorganizando las uniones estrechas de las células endoteliales.

El cambio en la concentración de calcio actúa en la escisión de la lámina basal, contribuyendo aún más a la permeabilidad de la vasculatura. Estos hechos facilitan la entrada de microorganismos y sus productos al torrente sanguíneo, desde donde pueden ser distribuidos a tejidos alejados de la cavidad oral. Por lo tanto, en las células endoteliales de la barrera hemato encefálica (BHE), hay un aumento en la expresión de citocinas proinflamatorias y la respuesta oxidativa, lo que puede traer desequilibrio a la homeostasis.

Luego, los mediadores proinflamatorios liberados por ellas, junto con la activación de los macrófagos, con sus propios mediadores proinflamatorios, pueden propagarse al cerebro, siendo reconocidos por los astrocitos. Es importante mencionar que la ruptura de la BHE puede permitir el acceso de microorganismos y sus productos.

Debe observarse que la bacteriemia que surge de la cavidad oral en presencia de PO y/o PI puede ser inducida por varias especies de bacterias, pero no solo una. Otros factores pueden estar involucrados en la ruptura de la permeabilidad de la BHE.

Como se ha comentado anteriormente, los microorganismos y sus productos pueden llegar al cerebro a través del nervio trigémino.

En análisis post mortem de pacientes con enfermedad de Alzheimer, se ha encontrado Treponema denticola en el ganglio trigémino, el núcleo pontino del nervio trigémino y el hipocampo. Sin embargo, la condición bucal de los pacientes que participaron en esta investigación no está clara.

También se detectó Porphyromonas gingivalis en la corteza cerebral. Porphyromonas gingivalis puede evitar la fusión de fagosomas y lisosomas en las células huésped, permaneciendo viva y pasando por una migración intracelular a través del mecanismo del caballo de Troya o tráfico de vesículas intracelulares. De hecho, la presencia de microorganismos o sus productos también activa las células gliales en los tejidos nerviosos mediante la liberación de citocinas proinflamatorias. En resumen, se puede inferir que las infecciones orales causadas por disbiosis de la boca, como se observa en la PO y la PI, pueden promover desequilibrios en el cerebro y contribuir al desarrollo y/o mantenimiento de la neuroinflamación.

Además de las vías descritas anteriormente, existe evidencia, aunque escasa, de que las bacterias o sus productos pueden pasar de la boca al cerebro a través de la vía linfática. Esta hipótesis se corroboró cuando se encontró un microorganismo (Treponema) en el IV ventrículo y el líquido cefalorraquídeo (LCR), lo que sugiere que la cavidad oral y el cerebro están interconectados a través del sistema linfático.

La pérdida de dientes y la consiguiente disminución de la eficiencia masticatoria afectarían el retorno venoso y linfático, facilitando la entrada de bacterias a la circulación linfática. Luego, estas bacterias podrían llegar al sistema circulatorio y diseminarse a todo el organismo.

En relación con estas conclusiones, hay que tener en cuenta que el sistema linfático cuenta con células presentadoras de antígenos que reconocen, incorporan y procesan microorganismos en el ganglio linfático regional. Sin embargo, algunos tipos de bacterias patógenas pueden inhibir la formación de fagos-lisosomas y, por lo tanto, sobrevivir y migrar utilizando mecanismos de migración de la célula huésped.

Como resultado, una vez en el ganglio linfático, el fagocito podría penetrar otros ganglios linfáticos, o la bacteria podría migrar a través de los vasos linfáticos hacia otros sitios linfáticos, especialmente los drenajes del III y IV ventrículo cerebral, los ganglios linfáticos submandibulares o parótidos, y el cervical medio profundo. Desde esta perspectiva, la cavidad oral y el cerebro estarían interconectados “linfáticamente”. También es de destacar que los vasos linfáticos de la boca drenan hacia los vasos sanguíneos. Esto significa que algunas bacterias y/o fagocitos pueden llegar al sistema circulatorio y causar bacteriemia. Cabe destacar que, si se observa esta condición, el aumento antes mencionado de la degradación de la BHE inducida por bacterias podría estar influido por el sistema linfático.

La enfermedad periodontal afecta a la población adulta en general y, a menudo, empeora con el envejecimiento. Estas afecciones contribuyen al deterioro de la función oral e impactan el bienestar social y emocional, contribuyendo a la penetración de bacterias y sus productos en la circulación linfática. Como se indicó anteriormente, el envejecimiento promueve la disfunción progresiva del sistema linfático en los tejidos periféricos, lo que contribuye a una reducción en la protección de las personas diagnosticadas con PO o PI.

Por último, no se puede pasar por alto la presencia de una interconexión entre boca, intestino y cerebro. En la PO, aumentos significativos de bacterias anaerobias promueven alteraciones graves en la microbiota intestinal, alterando la barrera intestinal y promoviendo la inflamación. Estos factores de virulencia y mediadores inflamatorios pueden difundirse en la circulación periférica o viajar a través del nervio vago, llegando al cerebro.

Enfermedades como Alzheimer, Parkinson, Huntington, esclerosis múltiple (EM), esclerosis lateral amiloide y otros trastornos neurodegenerativos afectan el sistema nervioso central y periférico. Los mecanismos de estas enfermedades son similares y la mayoría se pueden agrupar en una de cuatro categorías: predisposición genética y factores ambientales; desregulación proteica, agregación y neurodegeneración; neuroinflamación y factores inflamatorios; disfunción de la barrera hematoencefálica y activación inmunitaria periférica. En los últimos años, la neuroinflamación ha recibido más atención en el estudio de todas las enfermedades neurodegenerativas, a través de la observación de la activación glial y la liberación de factores inflamatorios.

Diversos estudios han demostrado que la PO tiene una relación directa con la neuroinflamación. Sin embargo, una revisión exhaustiva de 17 estudios realizados en 2021 no arrojó evidencia de una conexión entre la EM y la salud bucal. Dioguardi y colaboradores llevaron a cabo una revisión sistemática sobre si la inflamación inducida por microorganismos periodontales desempeñaba un papel en la enfermedad de Alzheimer, descubriendo que, aunque existe evidencia de una relación entre la PO y el Alzheimer, proviene principalmente de estudios en animales; sin embargo, un ensayo clínico incluido en su revisión sistemática no respaldó su hipótesis. También se llevó a cabo una revisión sistemática y un metanálisis para investigar la influencia de la enfermedad periodontal en la demencia.

Encontraron que, de los 12 estudios incluidos, 11 describieron una asociación entre la PO y el riesgo de demencia, y 10 presentaron resultados estadísticamente significativos. Arrivé y Holmer y colaboradores realizaron un estudio de cohorte longitudinal, y analizaron la intercorrelación entre las condiciones periodontales y la aparición de demencia. Ambos concluyeron que la PO, la pérdida dentaria y la profundidad de la bolsa de sondaje no aumentan el riesgo de desarrollar demencia.

En resumen, con base en varios tipos de estudios discutidos en esta revisión, se puede inferir que existe una asociación entre la PO y la neuroinflamación. Sin embargo, algunos análisis mostraron que la intercorrelación aún no está clara, revelando un riesgo bajo o inexistente de desarrollar neuroinflamación en situaciones de PO.

En esta revisión se demuestra que la PO y la PI tienen ciertas similitudes en las formas en que se desarrollan y evolucionan, y estas patologías pueden utilizar las mismas vías para inducir/aumentar la neuroinflamación. Por el contrario, muy pocos estudios, han explorado la relación entre la PI y la neuroinflamación. Por lo tanto, son necesarios muchos más estudios exhaustivos de alto nivel para inferir con mayor precisión si existe una relación exacta entre la PI y la neuroinflamación.

Esta revisión es la primera en inferir que la disbiosis observada en la PI puede estar involucrada en la neuroinflamación. La PI y la PO son similares en su desarrollo, mantenimiento y en los agentes bacterianos ubicados alrededor de los dientes (PO) o implantes dentales (PI). Estos microorganismos pueden llegar al torrente sanguíneo y cambiar la permeabilidad de la BHE, induciendo la liberación de mediadores proinflamatorios de los macrófagos y células endoteliales que se extenderán al cerebro, siendo reconocidos por los astrocitos, y luego iniciarán o mejorarán la respuesta de neuroinflamación.

Adicionalmente, los microorganismos orales y/o sus productos pueden ser reconocidos por las fibras trigéminas e inducir una respuesta inmunoinflamatoria a nivel del ganglio trigémino. Asimismo, el sistema linfático puede ser utilizado por microorganismos específicos que pueden inhibir la formación de fagos-lisosomas y llegar al torrente sanguíneo o migrar a los ventrículos cerebrales.

Otro punto a considerar es la participación del intestino a través del nervio vago, a través del cual las bacterias pueden iniciar una respuesta inmunoinflamatoria hacia el encéfalo en casos de disbiosis.Como resultado, el sistema inmunológico aumenta los mediadores inflamatorios que pueden afectar inmediatamente la homeostasis cerebral y viceversa. Por lo tanto, la gravedad de la neuroinflamación podría depender de los efectos de la PI y/o otras infecciones en la boca o el intestino, que podrían fortalecer la respuesta inmune. No obstante, varios análisis afirmaron que una interconexión entre enfermedades bucales y neuroinflamación tiene un riesgo bajo o nulo de provocar/potenciar la neuroinflamación. Por lo tanto, en este momento, no es posible asegurar con certeza si esta relación existe o no.

Finalmente, es importante destacar que este estudio se basó en la PO, ya que el número de estudios sobre periimplantitis y patologías sistémicas es muy pequeño, especialmente en lo que respecta a las enfermedades neurológicas. Por lo tanto, se deben realizar estudios exhaustivos de nivel superior (estudios experimentales, retrospectivos, de cohorte longitudinal, de casos y controles, de cohorte y otros) para confirmar esta inferencia inicial.