Antecedentes:
Los receptores para el factor de crecimiento transformante beta (TGF-b) y sus intermediarios indicadores constituyen un importante camino de supresión tumoral. El papel de uno de estos intermediarios--Smad3--en la patogénesis de la neoplasia linfoide, es desconocido.
Métodos:
Medimos el ARN mensajero (ARNm) del Smad3 y las proteínas de células leucémicas obtenidas al momento del diagnóstico de 19 niños con leucemia aguda, incluyendo 10 con leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA), 7 con LLA de células pre-B, y 2 con leucemia no linfoblástica aguda (LNLA). Los nueve exones del gen de SMAD3 (MADH3) fueron secuenciados. Se utilizaron ratones en los cuales uno o ambos de los alelos para Smad3 eran inactivos, para evaluar el papel del Smad3 en la respuesta de células T normales al TGF-b y en la susceptibilidad a la leucemización espontánea en ratones, en los que que se anularon ambos alelos del supresor tumoral p27Kip1.
Resultados:
La proteína Smad3 estaba ausente en la LLA de células T, pero estaba presente en la LLA de células pre-B y en la LNLA. No se encontró ninguna mutación en el gen de MADH3 en la LLA de células T, y el ARNm de Smad3 estaba presente en niveles similares tanto en la LLA de células T, como en células T normales. La pérdida de un alelo para Smad3 en ratones inhabilita el efecto inhibitorio del TGF-b en la proliferación de células T normales y trabaja en tándem con la inactivación homocigota de p27Kip1 para promover leucemización de células T.
Conclusiones:
La pérdida de la proteína Smad3 es un rasgo específico de la LLA de células T pediátricas. Una reducción en la expresión de Smad3 y la pérdida de p27Kip1, trabajan sinérgicamente para promover la leucemización de células T en ratones.