Parámetros asociados al desarrollo de enfermedades autoinmunes en la enfermedad celíaca de inicio pediátrico

La enfermedad celíaca (EC) es un trastorno autoinmune crónico que afecta principalmente al intestino delgado y se desencadena por la ingesta de gluten en personas con predisposición genética. Su prevalencia general oscila entre el 0,5 y el 2 %, y su manejo requiere una estricta adherencia a una dieta sin gluten (DSG).

La EC se asocia frecuentemente con un espectro de otras enfermedades autoinmunes (EA), en particular diabetes mellitus tipo 1 (DMT1), enfermedades tiroideas y hepatitis autoinmunes, colangitis biliar primaria, síndrome de Sjögren y lupus eritematoso sistémico.

Estudios previos han reportado un mayor riesgo de enfermedad tiroidea en pacientes con EC. Esta asociación podría atribuirse al rasgo genético compartido, ya que los antígenos leucocitarios de histocompatibilidad humana (HLA) DQ2 y DQ8 son comunes en la enfermedad tiroidea autoinmune y están presentes invariablemente en la EC. En pacientes celíacos, los anticuerpos contra la peroxidasa tiroidea son menos frecuentes en quienes siguen una dieta sin gluten que con gluten. Sin embargo, sigue en discusión si la dieta sin gluten influye en el desarrollo de la enfermedad tiroidea.

Además, las personas con EC presentan un riesgo elevado de desarrollar DMT1, relación particularmente evidente durante la infancia. Un estudio nacional sueco identificó una edad más temprana al momento del diagnóstico de la DMT1 y la homocigosidad para HLA DQ2 como factores de riesgo para el desarrollo de EC.

Población de pacientes con EC de inicio pediátrico, diagnosticados hasta los 18 años de edad, que fueron evaluados en el Centro Médico Emek (CME), en Israel. Estos pacientes fueron seguidos durante al menos dos años, entre abril de 2008 y abril de 2022.

El diagnóstico de EC se basó en criterios aceptados, incluidos informes serológicos e histopatológicos. Los datos extraídos incluyeron sexo, edad, año de diagnóstico y síntomas de presentación. Las características basales al momento del diagnóstico y los datos de seguimiento incluyeron valores de laboratorio (hemoglobina, ferritina, TSH, T4 libre, HbA1c y anticuerpos antiperoxidasa tiroidea [Ac-TPO]) y hallazgos endoscópicos e histológicos. Además, se incluyeron datos sobre el desarrollo de otros trastornos crónicos, en particular autoinmunes.

La serología para EC incluyó inmunoglobulina A para la transglutaminasa tisular (IgA-TTG) y anticuerpos IgA anti-endomisio (IgA-EMA). La deficiencia de hierro (DH) se definió como nivel de ferritina < 12 y 15 μg/L en niños sanos menores y mayores de 5 años, respectivamente. La tiroiditis de Hashimoto fue diagnosticada por un endocrinólogo en el contexto de hipotiroidismo clínico. La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) se diagnosticó en base a los criterios de Porto revisados por la ESPGHAN. La hepatitis autoinmune se diagnosticó en el contexto de una hepatitis con autoanticuerpos positivos, como anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos contra el músculo liso (SMA) y/o anticuerpos antimicrosomales renales tipo 1 (anti-LKM-1), o en una biopsia hepática con hallazgos característicos.

Entre abril de 2008 y abril de 2022, 930 niños y adolescentes con EC fueron seguidos en el centro médico; de estos, 140 fueron excluidos. De 80 pacientes con diagnóstico de EA antes del diagnóstico de EC, 52 (65 %) tenían DM1 y 26 (32,5 %) tiroiditis de Hashimoto.

Los pacientes fueron seguidos por una mediana de 4,9 años (rango: 2-16 años). De 790 pacientes, 616 (78 %) fueron diagnosticados y evaluados en el CME, mientras que 174 (22 %) fueron derivados por gastroenterólogos pediátricos desde clínicas comunitarias u otros centros médicos. En 124 de esos 174 pacientes faltaban datos clínicos.

La mediana de tiempo desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico fue de 8,2 meses (RIC: 3,3-14,5 meses). Durante el seguimiento, el 45 %, el 68 % y el 80 % de los pacientes normalizaron su TTG a los 6, 12 y 24 meses, respectivamente. La mediana de tiempo hasta la normalización de la TTG fue de 8 meses.

Durante la infancia, las pruebas serológicas para celiaquía se realizaron con mucha mayor frecuencia: el 72 % se evaluó al menos anualmente, mientras que el 78 % y el 84 % se realizaron cada 2 y 3 años, respectivamente. Desde los dos años tras el diagnóstico de EC hasta el final del seguimiento, el 68 % (510/750) presentó remisión serológica sostenida y el 85 % (637/750) presentó niveles sostenidos de TTG inferiores a 3 veces el límite superior normal (LSN). Durante el seguimiento, el 22 % recibió seguimiento regular por gastroenterólogos pediátricos o de adultos, el 55 % estuvo bajo la atención exclusiva de su médico de cabecera y el 45 % se perdió del seguimiento serológico frecuente.

Durante el seguimiento, 16 pacientes (2 %) y 35 pacientes (4,4 %) desarrollaron DMT1 y tiroiditis de Hashimoto, respectivamente. La mediana de tiempo desde el diagnóstico de EC hasta el desarrollo posterior de DMT1 y tiroiditis de Hashimoto fue de 2,1 años (rango: 0,2-7) y 5,6 años (rango: 1,4-11,7), respectivamente. Al momento del diagnóstico de la tiroiditis, 7 pacientes presentaban hipotiroidismo clínico y 28 hipotiroidismo subclínico.

La edad más joven al momento del diagnóstico de EC se asoció significativamente con un menor riesgo de desarrollar EA posteriores; por otro lado, tener familiares de primer grado con antecedentes de EA no relacionadas con EC aumentó el riesgo de EA posteriores.

La remisión serológica sostenida no se asoció significativamente con una disminución del riesgo de desarrollo de EA durante el seguimiento. Por el contrario, una mediana de tiempo más corta hasta la normalización de los niveles de TTG y una TTG sostenida inferior a 3 × LSN se asociaron significativamente con un menor riesgo de desarrollar EA durante el seguimiento.

En este estudio, el objetivo fue examinar la incidencia e identificar predictores del desarrollo de EA posteriores en pacientes con EC de inicio pediátrico. Los hallazgos indican que una minoría de los pacientes, ~2 % y 5 %, desarrolló DMT1 y tiroiditis de Hashimoto, respectivamente. El mayor riesgo de EA en la EC se cree que se debe a factores genéticos e inmunológicos.

En este estudio, la mediana de tiempo desde el diagnóstico de EC hasta el desarrollo de DMT1 fue de 2 años y de 6 años para la tiroiditis de Hashimoto. La aparición de estas EA en los primeros años posteriores al diagnóstico resalta la importancia del cribado temprano y continuo de estas afecciones, especialmente en el período inicial tras el diagnóstico de EC. Estudios previos han sugerido que ciertas EA, como la DMT1, a menudo preceden a la EC en pacientes donde ambas afecciones coexisten.

Se observó que una mediana de tiempo más corta hasta la normalización de la TTG y niveles de TTG mantenidos por debajo del LSN se asociaron con un menor riesgo de desarrollar EA. Curiosamente, la remisión serológica sostenida por sí sola no se correlacionó significativamente con una disminución del riesgo de EA. Estos hallazgos subrayan el posible efecto protector de una adherencia temprana y eficaz a la dieta sin gluten para mitigar el riesgo de EA adicionales, concepto respaldado por estudios previos. Además, se ha demostrado que la dieta sin gluten reduce potencialmente los títulos de anticuerpos antitiroideos en pacientes con EC. Esto sugiere que la dieta sin gluten, que conduce a niveles bajos sostenidos de TTG, puede ejercer un efecto protector contra otras EA mediante la reducción de los títulos de anticuerpos relevantes.

En el presente estudio, una edad más joven al momento del diagnóstico de la EC se asoció con un menor riesgo de desarrollar EA posteriores. Sin embargo, en el análisis multivariado, esta asociación no se mantuvo, lo que indica que otros factores podrían desempeñar un rol más importante en la predicción del riesgo de EA. Este resultado contradice los hallazgos de estudios previos, que informaron que los pacientes con EC diagnosticados a temprana edad tenían el mayor riesgo de desarrollar EA.

Además, los antecedentes familiares de EA no asociadas a EC predijeron significativamente el desarrollo de EA posteriores en el análisis univariado, pero no en el modelo multivariado. Esta posible correlación se cree que se basa en factores genéticos compartidos, como HLA-DQ2 y DQ8. Se subraya la importancia de la normalización temprana de la TTG y los niveles bajos y sostenidos de TTG como fuertes predictores de la reducción del riesgo de EA en pacientes pediátricos con EC, enfatizando el rol de la estricta adherencia a la dieta sin gluten en la reducción del riesgo de EA.

No se halló una asociación significativa entre la extensión de la enfermedad o los niveles iniciales de TTG y el desarrollo de EA, en consonancia con los hallazgos de algunos estudios previos. Tampoco se observó una correlación entre el género y el riesgo de desarrollar EA. Aunque previamente se ha sugerido que el peso es un factor potencial que influye en el riesgo de desarrollar EA en pacientes con EC, este aspecto no se evaluó aquí.

Los hallazgos de este estudio tienen varias implicaciones clínicas importantes:

• La monitorización regular de la función tiroidea y la detección de diabetes podría estar justificada en pacientes pediátricos con EC, especialmente durante los primeros años tras el diagnóstico.
• La disminución temprana y sostenida de los niveles de TTG en niños con EC puede reducir el riesgo de EA posterior; por lo tanto, el diagnóstico y el tratamiento oportunos son esenciales.
• Lograr una normalización temprana de los niveles de TTG y mantenerlos por debajo de 3 × LSN parece ser beneficioso para reducir el riesgo de EA, lo que enfatiza la importancia de una estricta adherencia a la dieta sin gluten.
• La normalización serológica no es un parámetro validado para la adherencia a la dieta ni para la recuperación de la mucosa, sino que sirve como marcador indirecto.

En general, estos hallazgos resaltan la importancia del diagnóstico precoz y el seguimiento serológico estricto como posible marcador de la dieta sin gluten en pacientes pediátricos con EC para reducir el riesgo de EA posteriores.

Resumen objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol