Osteoporosis y salud ósea en niños con epidermólisis bullosa

La epidermólisis bullosa (EB) es un grupo de trastornos cutáneos hereditarios poco frecuentes que se caracterizan por una piel frágil que se ampolla cuando se expone a un traumatismo mínimo. Según la ubicación de la zona de separación de la piel, la EB se divide en cuatro tipos:

1. EB simple (EBS).
2. EB de unión (EBU).
3. EB distrófica (EBD).
4. EB de Kindler.

El tratamiento de la EB se centra en proteger la piel de los traumatismos, controlar los síntomas (especialmente el dolor y el picor) y prevenir o tratar las complicaciones, como la desnutrición y el retraso del crecimiento.

Entre las complicaciones extracutáneas asociadas, la osteoporosis causa una carga considerable en la EB. El diagnóstico de osteoporosis se realiza con la medición de la densidad mineral ósea (DMO), mediante absorciometría de rayos X de energía dual (DEXA). En la población pediátrica es difícil este diagnóstico, pues la DMO puede subestimarse en niños con baja estatura y enfermedades crónicas.

Múltiples factores comprometen la salud ósea en la EB. La desnutrición es común, debido a: (i) inflamación crónica, que conduce a un estado hipermetabólico; (ii) complicaciones del tracto gastrointestinal, como disfagia, microstomía y estenosis; y (iii) aumento de las necesidades proteicas y calóricas por renovación acelerada de la piel/infecciones y pérdida de sangre y proteínas. Dada la dieta restringida, los niveles de vitamina D suelen ser bajos; además, el uso de vendajes extensos y la actividad al aire libre limitada pueden interferir con la síntesis de vitamina D inducida por luz ultravioleta en la piel.

Además, el compromiso nutricional puede interferir con la maduración del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal, causando un retraso en la pubertad, afectando aún más negativamente el logro de la masa ósea máxima. El compromiso del logro de un crecimiento óseo adecuado durante la niñez y la adolescencia pone a estos pacientes en riesgo inmediato y futuro de fracturas patológicas, osteopenia y osteoporosis.

El objetivo de esta revisión exploratoria es identificar la prevalencia y los eventos que preceden a la osteopenia/osteoporosis en la población con EB, comprender cómo el metabolismo óseo se ve afectado por la fisiopatología de la EB e identificar necesidades de investigación no satisfechas. Además, se resumen las recomendaciones clínicas para la detección, el seguimiento y el tratamiento adecuados de la osteoporosis en la EB.

Se incluyeron en el análisis 21 estudios. Si bien la revisión se centró principalmente en la población pediátrica, se incluyeron estudios con adultos, debido a la escasez de literatura sobre el tema. Los estudios incluidos reflejaron investigaciones realizadas en Estados Unidos (n = 6), el Reino Unido (n = 4), Italia (n = 4), Australia, Chile, Francia, Alemania, India, Indonesia y Japón (1 cada uno), con una fecha de publicación desde 1971 hasta 2022.

> Características de los pacientes

Los niños con EBD recesiva (EBDR) y EBU, los tipos más graves, tenían retraso en el crecimiento y en la pubertad, lo que se consideró resultado, al menos en parte, de la desnutrición. Se observó retraso puberal en 7/21 pacientes (6 con EBDR y 1 con EBU), sin distinción de género. Los puntajes de IMC también fueron significativamente más bajos en la EBDR y la EBU.

Pocos artículos mencionaron la etnia/tipo de piel. Dicho esto, el 81 % de los 21 artículos se publicaron en países con baja exposición a rayos UV.

Los pacientes, generalmente, presentaban niveles séricos bajos de 25-hidroxivitamina D (25(OH)D). La deficiencia de vitamina D, a menudo, estaba presente en el segundo año de vida, a pesar de la suplementación recomendada en la EBDR y la EBU. Los niveles de calcio se informaron como normales luego de la corrección con albúmina, pero la ingesta de calcio en estos niños puede ser insuficiente para mantener la salud ósea. También se informaron valores de zinc, selenio, cobre y hierro bajos.

Las características clínicas que reflejan malnutrición son la hipoalbuminemia, especialmente en pacientes con EBDR y EBU, y la anemia (en el 91 % en un estudio). Otros marcadores de salud ósea que se han informado como anormales en la EB son el factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1 bajo) y marcadores inflamatorios, como la proteína C reactiva (PCR) y la velocidad de sedimentación globular (VSG), ambas elevadas. Por el contrario, se ha informado que los niveles de fosfatasa alcalina y de hormona paratiroidea son normales en grupos de edad que varían de 2 a 20,3 y de 13 a 20 años, respectivamente.

> Salud ósea y prevalencia de osteoporosis/osteopenia

En comparación con los niños sanos, la DMO fue sistemáticamente baja en la EBDR, incluso cuando se ajustó por edad ósea y altura, y las tasas de adquisición de mineral óseo en niños con EB también fueron más lentas. A los 10 años, el 29 % (22/76) de aquellos con EBDR tenían puntuaciones Z bajas de DMO en la columna lumbar. Curiosamente, pocos estudios analizaron fracturas, pese a que tres pacientes presentaron fracturas por compresión vertebral.

En un análisis transversal de 15 pacientes pediátricos australianos, cuatro (1 EBU y 3 EBDR) tuvieron puntuaciones Z anormales ≤ 2. Solo se encontraron puntuaciones Z normales para 4/5 niños con EBS y 2/3 con DEBD, pero no se especificaron las edades. Si bien no se produjo ningún caso de osteoporosis, 2 pacientes presentaron osteopenia (1 EBS, 1 DEBD).

> Correlatos de salud ósea

Se encontró que la gravedad de la enfermedad estaba inversamente correlacionada con los puntajes Z de DMO, independientemente de los subtipos de EB. La PCR se correlacionó inversamente con los puntajes Z de DMO en niños. La DMO baja en el área escaneada con DEXA se asoció de manera similar con un aumento de la VSG y la PCR. La DMO se correlacionó positivamente con el estadio de Tanner, la testosterona total en los varones y el 17 β-estradiol en las mujeres. Independientemente del subtipo de EB, el retraso puberal tuvo un efecto significativo en los puntajes Z de DMO ajustados por la altura de la columna lumbar para la edad. Además, se encontró que la DMO baja estaba correlacionada significativamente con una albúmina baja.

Otros predictores de mayores puntuaciones Z en la DMO fueron mayores niveles de 25(OH)D, IGF-1 y puntuaciones Z de IMC. Rodari y col. hallaron que la gravedad de la EB y los niveles séricos de 25(OH)D eran los elementos más importantes asociados con una DMO baja en los niños, siendo la mineralización ósea la más negativamente afectada en la EBU y la EBDR. Wasserman y col. encontraron que la edad avanzada, el retraso de la pubertad y el percentilo bajo de IMC eran los predictores más fuertes de una DMO baja.

Los puntajes Z de altura se correlacionaron significativamente con la DMO, incluso cuando se corrigieron para la edad ósea, con un efecto mayor que el del peso. Sin embargo, un IMC por debajo de 18,5 kg/m2 fue un riesgo significativo de desarrollar osteoporosis, y la mayor mejora en la DMO se observó en aquellos que alcanzaron la pubertad o mejoraron o mantuvieron la movilidad. De hecho, la inmovilidad fue un correlato importante de la mala salud ósea en múltiples estudios y, en uno, fue más fuerte que el tipo de EB.

La inmovilidad se correlacionó con una DMO baja para la edad cronológica, siendo más probable que la osteoporosis se presente en aquellos que estaban en silla de ruedas que en los pacientes en general con EBDR. Los niveles de 25(OH)D también se correlacionaron positivamente con la movilidad.

> Intervenciones relacionadas con la salud ósea en la EB

Yerlett y col. hallaron deficiencia sérica de 25(OH)D (<25 nmol/L) o insuficiencia (<50 nmol/L) en 13/24 pacientes pediátricos con EB. Con el objetivo de alcanzar niveles séricos de ≥75 nmol/L, prescribieron vitamina D3 al 88 % de estos pacientes. La suplementación fue necesaria para mantener niveles séricos >50 nmol/L.

Un hombre de 25 años con EBDR, osteoporosis, fracturas vertebrales y niveles bajos de 1,25-dihidroxivitamina D comenzó a tomar 1α-hidroxicolecalciferol y lactato de calcio diarios. Un mes después, sus niveles volvieron a la normalidad con una buena respuesta clínica y sin efectos adversos. Por otro lado, un paciente de 15 años con EBDR con niveles normales de 25(OH)D, pero con osteopenia grave, recibió una única infusión intravenosa de ácido zoledrónico con bifosfonato. Cuatro meses después, su DMO de la columna lumbar aumentó y la puntuación Z corregida para la edad ósea mejoró. Finalmente, una mujer de 20 años con EBDR y osteoporosis grave recibió diariamente una dosis baja de teriparatida subcutánea durante 18 meses. A los 4 meses, la paciente era capaz de caminar sin ayuda y a los 12 meses, su puntuación Z mejoró. La mejoría clínica persistió a los 18 meses después del inicio.

> Fisiopatología

La información sobre el impacto molecular de la vitamina D en el metabolismo óseo anormal en la EB fue limitada. Normalmente, la radiación ultravioleta B de la luz solar activa la síntesis de colecalciferol (forma inactiva), que sufre reacciones de hidroxilación para convertirse en calcitriol (forma activa).

Todos los tejidos utilizan esta vitamina D sintetizada, pero los queratinocitos contienen enzimas exclusivas para sintetizar calcitriol. La unión del calcitriol a los receptores de vitamina D en la piel es importante para la diferenciación de los queratinocitos y la formación de la barrera cutánea.

Si bien el impacto de las citocinas y la deficiencia de ciertos factores de crecimiento en la salud ósea y el crecimiento de los huesos largos ha sido bien documentado, ningún estudio en este análisis describió el rol de los mecanismos celulares, las hormonas o las citocinas en la fisiopatología del metabolismo óseo en la EB. Dicho esto, un estudio halló una correlación significativa entre IGF-1 y DMO.

La inflamación se correlacionó con puntuaciones Z de DMO bajas, mientras que la albúmina, la 25(OH)D y el IMC se correlacionaron positivamente. Esposito y col. examinaron las concentraciones séricas de citocinas y la autoinmunidad en pacientes con EB y observaron aumentos significativos en IL-1β, IL-2, IL-6, IL-10, TNF-β e IFN-γ en comparación con los controles.

> Recomendaciones

Se sugiere la detección temprana de la osteoporosis y su profilaxis. Reimer y col. recomendaron la suplementación para todos los niños con EBDR y EBU durante el primer año de vida y durante toda la infancia. Las recomendaciones basadas en la literatura sobre la dosis diaria de vitamina D fueron variables y oscilaron entre 80 UI y 800 UI para niños y 5000 UI diarias para adultos. La Academia Americana de Pediatría recomienda 400 UI diarias para bebés menores de 1 año y 600 UI para niños de 1 año o más.

Si bien las personas con EB sufren ampollas, inflamación cutánea y manifestaciones multisistémicas, la morbilidad ósea desempeña un rol clave en la mala calidad de vida. La falta de consenso claro sobre los niveles óptimos de vitamina D y el uso de exploraciones DEXA en una población joven con diferentes formas y gravedad de EB se suma a la complejidad de la atención personalizada para satisfacer las necesidades de los pacientes.

Esta revisión concluyó que se necesitan guías más definitivas para el monitoreo/tratamiento. La prevención y la intervención temprana parecen ser cruciales para optimizar la salud ósea y mejorar la calidad de vida en los niños con EB.

La vitamina D es necesaria para la absorción de calcio, un nutriente clave para alcanzar la masa ósea máxima y prevenir la osteoporosis. Se halló que el 67 % de los pacientes con EBDR y el 76 % de aquellos con EBU tenían deficiencia de vitamina D. Los pacientes con EB tienen mayor riesgo de osteoporosis debido a muchos factores adicionales, como inflamación crónica, el compromiso nutricional, la inmovilidad y el retraso puberal.

Una mayor gravedad de la enfermedad y una mala calidad de vida fueron correlaciones importantes de puntuaciones Z de DMO más bajas, más frecuentemente en los tipos de EB más graves. Se necesitan más estudios y guías de consenso sobre la dosificación de vitamina D para optimizar la salud ósea en la EB.

En afecciones inflamatorias de la piel, como la dermatitis atópica y la psoriasis, se sugiere que la vitamina D atenúa la inflamación aguda por modulación o inhibición de las citocinas inflamatorias, facilitando su recuperación. Dados los roles adicionales de la vitamina D en la diferenciación de los queratinocitos y la formación de la barrera cutánea, junto con su impacto en otras afecciones de la piel, se justifican más estudios sobre el papel de la vitamina D en la piel con EB.

La discusión sobre medicamentos, como los bifosfonatos, fue limitada. Pero será importante investigar en el futuro si estos medicamentos aumentan la DMO o brindan estabilidad.

Si bien la movilidad es un predictor significativo, es un desafío para esta población, debido a dolor, las contracturas y la fatiga secundaria a la anemia. Aunque se recomendaron ejercicios individualizados para promover la movilidad y fortalecer los huesos en pacientes con EB, ningún estudio ha investigado la efectividad de estas intervenciones.

> Limitaciones

Debido a la rareza de la EB, los tamaños de muestra fueron pequeños, lo que limitó la calidad de la evidencia. La mayoría de los estudios involucraron a pacientes con subtipos más graves, por lo que los datos no podrían generalizarse.

La evidencia proporcionada demuestra la naturaleza multifactorial de la salud ósea en la EB. Dada la complejidad y el impacto en la calidad de vida de los niños, existe una importante necesidad insatisfecha de más investigación, así como el desarrollo de guías para la detección, el seguimiento y el tratamiento de la osteoporosis en la EB.