Introducción |
A pesar de los avances en el tratamiento de la nefritis lúpica, el objetivo de mejorar los resultados a corto y largo plazo en pacientes con nefritis lúpica sigue sin alcanzarse. Obinutuzumab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20 humanizado de tipo II, modificado con glicoingeniería, aprobado para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica y el linfoma folicular, induce una depleción de células B superior a la observada con anticuerpos monoclonales anti-CD20 de tipo I.
El ensayo NOBILITY de fase 2 comparó obinutuzumab más terapia estándar (micofenolato de mofetilo y glucocorticoides) con la terapia estándar sola en pacientes con nefritis lúpica. En dicho ensayo, obinutuzumab produjo mejoras clínicamente significativas en el porcentaje de pacientes con respuesta renal completa en las semanas 52, 76 y 104, en comparación con placebo.
Los análisis post hoc mostraron que obinutuzumab retrasó el tiempo hasta un brote de nefritis lúpica y un pronóstico renal desfavorable (combinado de fracaso del tratamiento, duplicación del nivel de creatinina sérica o muerte) y atenuó la disminución de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe), en comparación con placebo.
El presente ensayo se realizó para evaluar la eficacia y seguridad de obinutuzumab, en comparación con placebo, al añadirse al tratamiento estándar (micofenolato de mofetilo y glucocorticoides) en pacientes con nefritis lúpica proliferativa activa.
| Métodos |
Ensayo de fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 15 países. Los pacientes elegibles tenían entre 18 y 75 años, cumplían los criterios de clasificación del Colegio Americano de Reumatología para lupus eritematoso sistémico y presentaban nefritis lúpica activa de clase III o IV, con o sin enfermedad concomitante de clase V (según la clasificación de la Sociedad Internacional de Nefrología y la Sociedad de Patología Renal), confirmada por biopsia renal durante o en los 6 meses previos a la selección.
Los criterios de inclusión abarcaron un cociente proteína-creatinina de al menos 1 en orina de 24 horas y positividad para anticuerpos antinucleares (ANA) (es decir, un título de ANA ≥1:80 en células HEp-2 o ≥1 prueba de ANA positiva equivalente). Los criterios de exclusión fueron: una TFGe < 30 ml/minuto/1,73 m² de superficie corporal, enfermedad renal terminal que requiriera diálisis o trasplante, infección activa, tratamiento con anti-CD20 durante o en los 9 meses previos a la selección, y tratamiento con ciclofosfamida, tacrolimus, ciclosporina o voclosporina durante o en los 2 meses previos a la selección.
Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1 para recibir infusiones intravenosas de obinutuzumab o placebo. Los pacientes del grupo de obinutuzumab fueron nuevamente asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1 a recibir obinutuzumab en una de dos dosis (1000 mg el día 1 y en las semanas 2, 24, 26 y 52, con o sin una dosis adicional en la semana 50). Todos los pacientes comenzaron a recibir la terapia estándar con micofenolato de mofetilo y prednisona al momento de la aleatorización.
El criterio de valoración principal fue una respuesta renal completa en la semana 76. Los criterios de valoración secundarios fueron respuesta renal completa en la semana 76 con una dosis de prednisona de 7,5 mg al día o inferior entre las semanas 64 y 76; un cociente proteína-creatinina urinaria inferior a 0,8 en la semana 76 sin ningún evento intercurrente; un cambio en la TFGe desde el inicio hasta la semana 76; fallecimiento o un evento renal hasta la semana 76; una respuesta renal global en la semana 50, definida como una respuesta renal completa o parcial; y un cambio en la puntuación de la Evaluación Funcional de la Terapia de Enfermedades Crónicas-Fatiga (FACIT-F) desde el inicio hasta la semana 76.
Resultados |
> Población del ensayo
De julio de 2020 a marzo de 2023, un total de 513 pacientes se sometieron a pruebas de detección y 271 fueron asignados aleatoriamente para recibir obinutuzumab (135 pacientes) o placebo (136 pacientes). Las características basales fueron generalmente equilibradas entre los grupos. La edad media de los pacientes fue de 33 años en el grupo de obinutuzumab y de 32,7 años en el grupo placebo, y 114 pacientes (84,4 %) y 115 pacientes (84,6 %), respectivamente, eran mujeres.
La población se consideró diversa, con una alta prevalencia de nefritis lúpica y un alto riesgo de complicaciones y muerte. Entre los pacientes con nefritis lúpica previamente diagnosticada (81 pacientes en el grupo de obinutuzumab y 76 pacientes en el grupo placebo), a diferencia de aquellos con nefritis lúpica recién diagnosticada, la mediana de duración desde el primer diagnóstico de nefritis lúpica fue de 36,6 meses en el grupo de obinutuzumab y de 34,3 meses en el grupo placebo. La TFGe media fue de 102,8 ml por minuto por 1,73 m² en el grupo de obinutuzumab y de 101,9 ml por minuto por 1,73 m² en el grupo placebo, y la proporción media de proteína/creatinina en orina fue de 3,14 y 3,53, respectivamente.
> Criterios de valoración primarios y secundarios clave
Se observó una respuesta renal completa en la semana 76 (criterio de valoración principal) en el 46,4 % de los pacientes del grupo de obinutuzumab y en el 33,1 % del grupo placebo. Los porcentajes de pacientes con eventos intercurrentes fueron numéricamente mayores en el grupo placebo que en el grupo de obinutuzumab (fracaso del tratamiento: 17,6 % frente a 3,7 %; tratamiento de rescate: 17,6 % frente a 5,9 %). Se observó una respuesta renal completa en la semana 76 con una dosis de prednisona de 7,5 mg al día o inferior entre las semanas 64 y 76 en el 42,7 % de los pacientes del grupo de obinutuzumab y en el 30,9 % de los del grupo placebo.
Los resultados de un análisis exploratorio del criterio de valoración principal, con la muerte como único evento intercurrente, fueron coherentes con los del análisis principal. El porcentaje de pacientes con un cociente proteína/creatinina urinario inferior a 0,8 en la semana 76 sin ningún evento intercurrente fue del 55,5 % en el grupo de obinutuzumab y del 41,9 % en el grupo placebo. La media ajustada de la TFGe aumentó en 2,31 ml por minuto por 1,73 m² desde el inicio hasta la semana 76 en el grupo de obinutuzumab, pero disminuyó en 1,54 ml por minuto por 1,73 m² en el grupo placebo.
El 18,9 % de los pacientes del grupo de obinutuzumab y el 35,6 % del grupo placebo presentaron muerte o un evento renal hasta la semana 76. El cambio medio ajustado en la puntuación FACIT-F desde el inicio hasta la semana 76 fue de 1,8 puntos en el grupo de obinutuzumab y de 3,1 puntos en el grupo placebo, lo que indica que se produjo una leve reducción de la fatiga en un grado similar en ambos grupos.
> Análisis de subgrupos
Los resultados de los análisis de subgrupos preespecificados de respuesta renal completa en la semana 76 fueron generalmente coherentes en todos los subgrupos, incluyendo pacientes con nefritis lúpica de clase IV, pacientes con nefritis lúpica de clase V concomitante, pacientes con un cociente proteína/creatinina urinaria basal de 3 o superior, o pacientes con actividad serológica (es decir, un nivel bajo de complemento C3 o C4 o un nivel alto de anticuerpos contra el ADN bicatenario [dsADN] al inicio).
Se observaron diferencias en la magnitud del efecto con respecto a la respuesta renal completa entre hombres y mujeres debido a un alto porcentaje de hombres en el grupo placebo que presentaron una respuesta renal completa (67 % en un subgrupo relativamente pequeño de 21 pacientes). El porcentaje de pacientes con una respuesta renal completa en la semana 76 no difirió significativamente entre las dos pautas de dosis de obinutuzumab.
> Farmacodinamia, análisis serológico e inmunogenicidad
Los cambios medios ajustados en los niveles de complemento C3, complemento C4 y anticuerpos contra dsADN desde el inicio hasta la semana 76 fueron mayores en el grupo de obinutuzumab que en el grupo placebo. El porcentaje de pacientes con depleción completa de linfocitos B periféricos CD19 positivos fue mayor en el grupo de obinutuzumab que en el grupo placebo.
Seguridad |
El porcentaje de pacientes con eventos adversos fue similar en el grupo de obinutuzumab y en el grupo placebo. Se presentaron eventos adversos graves en 44 de 136 pacientes (32,4 %) en el grupo de obinutuzumab y en 24 de 132 pacientes (18,2 %) en el grupo placebo.
Los eventos adversos graves observados con mayor frecuencia entre los pacientes tratados con obinutuzumab fueron infecciones, incluyendo eventos relacionados con COVID-19, infección del tracto urinario, neumonía y gastroenteritis.
Cuatro pacientes fallecieron durante el período de evaluación de 76 semanas: 3 en el grupo de obinutuzumab (2 por neumonía relacionada con COVID-19 y 1 por síndrome nefrótico) y 1 en el grupo placebo (por COVID-19). Salvo un evento adverso grave de pérdida de peso y las cuatro muertes, todos los eventos adversos graves en los pacientes que recibieron obinutuzumab se habían resuelto o estaban en proceso de resolución para la semana 76.
Discusión |
Dada la importancia de las células B en la patogénesis de la nefritis lúpica, la depleción de células B se considera un enfoque terapéutico científicamente fundado. El ensayo NOBILITY, que evaluó si una mayor depleción de células B mejoraría las tasas de respuesta renal completa, demostró que los pacientes con nefritis lúpica que recibieron obinutuzumab más la terapia estándar tuvieron una respuesta renal completa con mayor frecuencia que aquellos que recibieron solo la terapia estándar.
El actual ensayo REGENCY de fase 3 confirmó esta observación: obinutuzumab más la terapia estándar resultó en un aumento significativamente mayor del porcentaje de pacientes con una respuesta renal completa que el placebo más la terapia estándar. Se observaron mayores diferencias ajustadas entre grupos en los porcentajes de pacientes con respuesta renal completa en los subgrupos con características basales indicativas de alta actividad de la enfermedad. Estos hallazgos son consistentes con las observaciones del ensayo NOBILITY.
La incidencia de eventos adversos graves, incluyendo infecciones, y la incidencia de neutropenia fueron mayores entre los pacientes que recibieron obinutuzumab que entre los que recibieron placebo en el ensayo actual. No se observaron nuevos tipos de eventos adversos. Estos riesgos, y en general el perfil de seguridad de obinutuzumab, deben considerarse al decidir si se inicia el tratamiento.
Se debe considerar la vacunación contra la infección por SARS-CoV-2 en pacientes que reciben micofenolato de mofetilo y terapia anti-CD20.
El porcentaje de pacientes que recibieron placebo y presentaron una respuesta renal completa fue aproximadamente 40 puntos porcentuales mayor entre los hombres que entre las mujeres; esta diferencia podría deberse al número relativamente pequeño de hombres en el ensayo. A diferencia de los hallazgos de atenuación significativa de la TFGe en el ensayo NOBILITY, la atenuación de la TFGe desde el inicio hasta la semana 76 no fue significativa en el ensayo actual.
El tratamiento con obinutuzumab se asoció con una mayor incidencia de infecciones, principalmente infecciones de las vías respiratorias, que el placebo. Los pacientes del grupo de obinutuzumab tuvieron mayor probabilidad de presentar una respuesta renal completa en la semana 76 con una dosis diaria menor de prednisona que los del grupo placebo. Se observó una reducción significativa de la proteinuria, un indicador indirecto de una mayor sobrevida renal a largo plazo, en la semana 76 en los pacientes que recibieron obinutuzumab. Estos hallazgos, y los del ensayo NOBILITY, respaldan la hipótesis de que la depleción profunda de células B con obinutuzumab es un tratamiento eficaz para los pacientes con nefritis lúpica.
Resumen objetivo: Dra. Alejandra Coarasa