O uso de probióticos baseados em evidências pode mitigar os efeitos clínicos da disbiose associada a antibióticos?

A disbiose intestinal está ligada a efeitos adversos na saúde a curto e longo prazo, que correspondem à perturbação da microbiota que anteriormente era estável e funcionalmente completa. Sabe-se, principalmente porque resulta em diarreia como um sintoma visível, que esse desequilíbrio pode ser causado por tratamentos com antibióticos, sendo chamado de "disbiose associada a antibióticos" (AAdys).

No entanto, ainda pouco se sabe sobre a incidência de diarreia associada a antibióticos, suas potenciais consequências para a saúde e a capacidade dos probióticos de mitigar essa condição. Por essa razão, Waitzberg e seus colaboradores (2024) resumiram suas compreensões sobre a sua importância clínica e indicaram como ela pode ser gerenciada por meio da administração baseada em evidências de probióticos específicos.

Apesar de serem considerados o milagre da medicina moderna, os antibióticos são medicamentos altamente eficazes e geralmente seguros. No entanto, em relação à microbiota intestinal, seus efeitos não devem ser subestimados, pois podem causar reduções significativas na diversidade das bactérias, potencial perda de comunidades microbianas inteiras, crescimento excessivo de espécies patogênicas (como Clostridioides difficile) e um aumento na disseminação de genes de resistência a antibióticos.

A diarreia associada a antibióticos é um problema clínico comum e grave, especialmente para pacientes com a saúde debilitada, como aqueles em cuidados intensivos. Desta forma, os fatores de risco são: idade superior a 70 anos, tratamento com combinação de antibióticos, uso de inibidores da bomba de prótons (IBP), endoscopia, diabetes, problemas renais, posição de decúbito e hospitalização.  Estas podem revelar ou levar a uma infecção intestinal por C. difficile, podendo variar de diarreia aquosa a uma colite pseudomembranosa potencialmente fatal. Essa bactéria pode se proliferar em casos de disbiose, e o tratamento padrão com antibióticos pode resultar em mais perturbações no microbioma. Portanto, uma microbiota intestinal resiliente é crucial para a recuperação da infecção. Existem também situações em que essa disbiose, se provocada ainda na primeira infância, pode gerar impactos a longo prazo na saúde do indivíduo, aumentando o risco de doenças crônicas ao longo da vida, como de atopias, doenças imuno inflamatórias como DII, doenças neurológicas, diabetes, doenças renais, obesidade, desordens do humor, e cujos mecanismos envolvidos ainda estão sendo estudados.

> Resiliência e uma microbiota “saudável”

Como mencionado anteriormente, o tratamento com antibióticos resulta em disbiose. A resiliência é uma característica fundamental de uma microbiota saudável.

Uma analogia útil (Figura 1) para entender a resiliência é a de uma "bola" (a microbiota) em repouso em um mínimo (um vale) em uma paisagem funcional. Com pequenas perturbações, a bola pode se mover temporariamente para cima do lado do mínimo, mas eventualmente voltará à sua posição original devido à resiliência. No entanto, com grandes perturbações, como as causadas por antibióticos, sai da posição inicial e cai em um mínimo local menos funcional e metaestável, ou seja, a disbiose.

Figura 1. Uma representação diagramática dos conceitos de disbiose e resiliência associadas a antibióticos. Imagem retirada de Waitzberg et al. (2024).

Embora pareça que a resiliência esteja ligada principalmente à diversidade funcional das espécies presentes, existem constantes interações metabólicas, imunológicas e até neurológicas entre a microbiota e os tecidos do hospedeiro.

No contexto da disbiose associada a antibióticos, a restauração para uma microbiota intestinal normal (funcional) requer a conclusão do ciclo de antibióticos clinicamente indicado, tempo (ou seja, recuperação através da resiliência natural da microbiota) e apoio adequado, incluindo probióticos.

Os probióticos são microrganismos vivos que, quando administrados em quantidades adequadas, conferem benefícios à saúde do hospedeiro. Revisões sistemáticas e metanálises de ensaios clínicos confirmaram a eficácia específica de algumas cepas probióticas no tratamento e/ou prevenção da diarreia associada a antibióticos em crianças e adultos. Destacam-se a levedura S. boulardii CNCM I-745 e a bactéria L. rhamnosus GG.

Com base nessas descobertas, a Sociedade Europeia de Gastroenterologia, Hepatologia e Nutrição Pediátrica (ESPGHAN) e as Diretrizes Globais da Organização Mundial de Gastroenterologia (WGO) recomendaram a administração de doses suficientes (pelo menos 5 × 10⁹ unidades formadoras de colônias por dia) de cepas específicas em crianças com fatores de risco para diarreia associada a antibióticos, no início da antibioticoterapia.

O S. boulardii CNCM I-745 é uma exceção entre os probióticos, pois é um eucarioto e, portanto, não é diretamente afetado por antibióticos, o que o torna especialmente adequado para uso na diarreia associada a esses fármacos. Esta levedura está naturalmente ausente da microbiota intestinal humana, atingindo níveis populacionais estáveis após 3 dias de administração e não sendo mais detectada nas fezes 2 a 5 dias após a interrupção da administração. O S. boulardii parece atuar de várias maneiras, como ligação direta a patógenos, redução da inflamação local, efeitos antitoxinas, efeitos nas enzimas digestivas, estimulação da produção de ácidos graxos de cadeia curta por Lachnospiraceae e Ruminococcaceae e formação de um ambiente protetor para espécies benéficas na camada mucosa do intestino.

Figura 2. Mecanismos de ação do probiótico Saccharomyces boulardii CNCM I-745 no contexto da disbiose associada a antibióticos. Imagem adaptada de Waitzberg et al. (2024).