O que um fungo intestinal revela sobre simbiose e alergia?

Imagem principal: O fungo Kazachstania pinolopesii (vermelho) está presente no muco (verde) do estômago do rato (azul). Imagem adaptada de Dr. Yun Liao, Laboratório Iliev 2024. 

Um fungo descoberto no estômago do rato pode ser a chave para a evolução fúngica dentro do trato gastrointestinal, de acordo com uma nova pesquisa liderada por pesquisadores da Weill Cornell Medicine. A descoberta sugere que estudos pré-clínicos até agora negligenciaram um grande influenciador da fisiologia do rato.

Os cientistas passaram recentemente a reconhecer a importância, para a saúde e as doenças humanas , dos micróbios — frequentemente chamados de "comensais" — que vivem naturalmente no intestino.

Comensais bacterianos, por exemplo, são conhecidos por terem uma grande influência na imunidade humana; mudanças anormais nessas populações foram associadas a cânceres, distúrbios inflamatórios e até mesmo depressão. No entanto, como os comensais fúngicos intestinais afetam a imunidade é menos bem compreendido, devido em parte à falta de um bom modelo murino de comensalismo fúngico.

O novo estudo, publicado na Nature, descobriu que uma levedura chamada Kazachstania pintolopesii, abundante no estômago de camundongos selvagens, é excepcionalmente bem adaptada aos camundongos e os beneficia ao aumentar sua proteção imunológica contra parasitas, embora também aumente sua vulnerabilidade a algumas alergias.

"Há anos buscamos um verdadeiro comensal fúngico em camundongos, mas as populações fúngicas em camundongos de laboratório, identificadas pela análise do DNA fúngico, tendem a ser transitórias e variam muito de colônia para colônia", disse o autor sênior do estudo, Dr. Iliyan Iliev, professor associado de imunologia em medicina, membro do Instituto Jill Roberts de Pesquisa em Doenças Inflamatórias Intestinais e membro do corpo docente do programa de pós-graduação em Imunologia e Patogênese Microbiana da Weill Cornell Medicine.

Em 2019, uma equipe liderada pela coautora Dra. Barbara Rehermann do National Institutes of Health descobriu que camundongos de laboratório "selvagens" criados com micróbios intestinais como os de camundongos selvagens fazem um trabalho melhor de modelar respostas imunológicas humanas do que camundongos de laboratório tradicionais. O laboratório do Dr. Iliev, que participou desse estudo, encontrou níveis significativamente mais altos de DNA fúngico no intestino desses camundongos — magnitudes maiores do que as observadas anteriormente em camundongos de laboratório.

"Este foi o começo de uma espécie de história de Sherlock Holmes, enquanto procurávamos o fungo dominante, estendendo nosso estudo a outras populações de camundongos", disse o Dr. Iliev. "E que lugar melhor para encontrar camundongos selvagens do que a cidade de Nova York?"

A equipe procurou evidências do fungo em amostras fecais e outros materiais fornecidos por empresas de controle de pragas na cidade de Nova York e Los Angeles, e adquiriu amostras de várias instituições de pesquisa que usam ou vendem ratos de laboratório. Por fim, eles determinaram que K. pintolopesii é muito comum em ratos selvagens, mas também frequentemente presente em colônias de ratos de laboratório sem que os pesquisadores saibam sobre sua presença.

"A presença ou ausência desse fungo deve ser levada em consideração em muitos tipos de estudos com camundongos", disse o coautor Dr. Yun Liao, pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Iliev.

"K. pintolopesii pode mudar completamente o resultado experimental", disse a coautora Dra. Iris Gao, que era estudante de pós-graduação no laboratório de Iliev durante o estudo.

Os pesquisadores descobriram que o K. pintolopesii pode colonizar rapidamente o trato gastrointestinal de camundongos de laboratório, é transmitido de forma confiável para camundongos recém-nascidos e, de alguma forma, escapa da imunidade antifúngica de seus hospedeiros, ao mesmo tempo em que suprime parcialmente o crescimento de outras espécies de fungos — tudo isso indica que esse fungo é evolutivamente adaptado para viver em camundongos e é um verdadeiro comensal.

No entanto, com as flutuações do muco gastrointestinal causadas por mudanças na dieta ou antibióticos, por exemplo, o fungo se torna visível ao sistema imunológico ao ativar a produção de uma citocina chamada IL-33. Essa citocina, por sua vez, desencadeia o que é conhecido como resposta imune "tipo 2" . O fungo beneficia simbioticamente seus hospedeiros ao suprimir outros fungos e protegê-los contra vermes por meio dessa resposta imune tipo 2 aprimorada, mas, por outro lado, ele exacerba as alergias alimentares, descobriu a equipe.

"Se você estiver usando camundongos para pesquisar alergias, infecções parasitárias, desenvolvimento de câncer ou qualquer outra área em que as respostas imunológicas do tipo 2 ou do tipo 17 sejam relevantes, então esse fungo pode ser um fator importante que você não deve omitir", disse o Dr. Iliev.

Embora o estudo sugira que K. pintolopesii seja um bom modelo para comensalismo fúngico, ele também levanta questões importantes: Esse fungo é um componente normal da microbiota do camundongo que deve estar sempre presente em camundongos de laboratório, especialmente para estudos que abordam imunologia? Existe um comensal fúngico que tem um papel semelhante na promoção da imunidade tipo 2 em humanos?

O Dr. Iliev e seu laboratório agora estão buscando respostas para essas perguntas em amostras coletadas em todo o continente em uma colaboração de pesquisa formada entre laboratórios de diversas instituições, incluindo o Broad Institute, o National Institutes of Health e a Pennsylvania State University.