O futuro dos transplantes interespécies

Mais de 100.000 pessoas nos Estados Unidos esperam por um novo coração, rim ou outro órgão. Infelizmente, muitas morrerão na fila. Alguns cientistas veem uma nova esperança para eles em órgãos de porcos que foram geneticamente modificados para funcionar no corpo humano.

Esses transplantes entre espécies, chamados de xenotrasplantação, oferecem uma solução técnica para um problema básico. Nos últimos anos, alguns pacientes nos EUA e na China receberam transplantes de rins, corações e fígados de porcos geneticamente modificados.  Contudo, garantir o funcionamento seguro desses órgãos é um grande desafio, como apontou a Annual Review of Animal Biosciences de 2024.  Graças a avanços tecnológicos e médicos, a United Therapeutics, de Silver Spring (Maryland), iniciou os primeiros ensaios clínicos oficiais de xenotrasplantação, e muitos pesquisadores acreditam que o procedimento poderá se tornar rotina.

Persistem, porém, questionamentos sobre os riscos de transmissão viral e diversas questões éticas.  Este texto analisa a situação atual e as perspectivas futuras.

Após longa história de experimentos de transplante animal, os cientistas focaram em porcos, ou mini porcos, como fonte de órgãos. Os animais se reproduzem e crescem rapidamente, seus órgãos têm tamanho aproximadamente adequado, e não existem muitos patógenos que infectem tanto porcos quanto pessoas.

“Eu acho que um porco é quase um doador ideal para transplante humano”, disse Wenning Qin, vice-presidente sênior de inovação na eGenesis, uma empresa sediada em Cambridge, Massachusetts, que produz minipigs como fonte de órgãos.

Mas sem nenhum ajuste especial nesses órgãos, o corpo humano os atacará imediatamente. Essa “rejeição hiperaguda” é iniciada quando os anticorpos humanos reconhecem como estranhas três moléculas de açúcar nos vasos sanguíneos de um órgão de porco. Os anticorpos se aderem às células e desencadeiam uma série de eventos que coagulam o sangue, bloqueando seu fluxo. “Em 10 minutos, o órgão mudaria de cor, de rosa para preto, estando morto”, disse Qin.

Para resolver o problema da rejeição hiperaguda, empresas como eGenesis e United Therapeutics usaram o sistema de edição de genes baseado em CRISPR/Cas para modificar o DNA de porcos. Por exemplo, a eGenesis destruiu os três genes responsáveis por aqueles açúcares problemáticos dos porcos. Mas o sistema imunológico humano ainda tem maneiras de reconhecer e rejeitar o órgão estranho — apenas mais tarde. E os medicamentos imunossupressores padrão, projetados para transplantes humano-humano, não conseguem prevenir totalmente essa resposta à xenotrasplantação.

Para ajudar a solucionar essa rejeição em estágio posterior, ambas as empresas também adicionaram vários genes humanos às células de porco. Esses produzem proteínas que se situam na superfície celular, disfarçando as células de porco como humanas. Em 2023, a eGenesis relatou que cinco dos 15 macacos cynomolgus que receberam rins de porcos da empresa sobreviveram por mais de um ano.

E para suprimir ainda mais essa resposta em estágio posterior, Mohiuddin e outros desenvolveram medicamentos que suprimem ainda mais as respostas das células imunológicas. Em experimentos com corações de porco transplantados para o abdômen de cinco babuínos, esse tratamento permitiu que os corações transplantados sobrevivessem por até 2 anos e meio.

Outros pesquisadores esperaram eliminar a necessidade de medicamentos de longo prazo treinando o sistema imunológico do receptor do órgão para ignorar os tecidos transplantados, sejam eles humanos ou não. Megan Sykes, diretora do Columbia Center for Translational Immunology, na cidade de Nova York, está abordando isso transplantando tecido adicional do sistema imunológico do doador — células da medula óssea ou o timo — para o receptor. Espera-se que essa abordagem torne o sistema imunológico do receptor mais tolerante aos tecidos do doador. Ela está atualmente testando se pode retirar com segurança os medicamentos imunossupressores de babuínos que receberam órgãos de porco mais timos.

Em seres humanos, mais de uma dúzia de transplantes de órgãos de porco ocorreram até agora. Os primeiros transplantes foram experimentos de curto prazo em pacientes com morte encefálica, portanto, não havia risco adicional para a saúde humana. Em alguns desses casos, os pesquisadores relataram que corações de porco geneticamente editados conseguiam bater, fígados produziam bile e rins conseguiam funcionar, produzindo urina, sem rejeição imediata.

A partir daí, os cirurgiões passaram a usar receptores de órgãos vivos. Esses estavam muito doentes ou eram inelegíveis para um transplante de órgão humano. Alguns especialistas em ética levantaram preocupações sobre como esses pacientes humanos estavam sendo selecionados. Nestes transplantes iniciais, os médicos procuraram receptores elegíveis e solicitaram aprovação do Food and Drug Administration (FDA) pelo caminho de “uso compassivo”, que permite que uma pessoa gravemente doente receba um tratamento não aprovado ou não testado.

“Esses são pacientes a quem é feita uma oferta que não podem recusar”, disse L. Syd Johnson, bioeticista da SUNY Upstate Medical University em Syracuse. Eles podem esperar muito mais do que lhes está sendo prometido, acrescentou Johnson: “Não acho que as pessoas estão se submetendo a uma cirurgia maior, imunossupressão e todos os vários riscos dessas coisas para sobreviver por três dias, três semanas ou seis semanas.”

Mohiuddin, que disse que a comunidade de pesquisa está “totalmente endividada” a esses pacientes, acrescentou que os receptores estão cientes dos riscos desses procedimentos experimentais. As quatro primeiras pessoas que receberam rins ou corações de porco morreram em algumas semanas ou meses, mas os médicos e cientistas aprenderam lições valiosas — por exemplo, que é importante iniciar a imunossupressão antes do transplante.

Tais descobertas ajudaram os transplantes posteriores a ter melhor resultado; uma mulher do Alabama, que recebeu um rim de porco no New York University Langone Transplant Institute em novembro de 2024, recebeu alta para ir para casa em Nova York no final de fevereiro.

A possibilidade de transmissão de vírus suínos aos receptores de transplantes, ou mesmo a outras pessoas, é uma preocupação.  Retrovírus endógenos suínos (PERVs) são um foco particular.  A edição genética CRISPR/Cas eliminou muitos PERVs (59 de 69 modificações na eGenesis).

No caso de David Bennett (primeiro transplante de coração de porco, 2022), foi detectado citomegalovírus suíno (CMV) em seu sangue, embora provavelmente inativo. Bennett faleceu após dois meses por causa de rejeição.  Testes mais sensíveis agora estão disponíveis.

A transmissão viral, mesmo em pequena escala, possui implicações sérias.  Vírus como HIV e COVID-19 são exemplos de zoonoses que evoluíram e se tornaram altamente perigosos.  Imunossuprimidos são particularmente vulneráveis.

O monitoramento vitalício é recomendado, mas isso viola o direito de pacientes a se retirarem do estudo.

Ambientes estéreis reduzem o risco, mas são prejudiciais ao bem-estar dos porcos. Além disso, existe o questionamento ético da criação de porcos para fins médicos, considerando o abate de bilhões de animais anualmente para consumo.

Se os xenotrasplantes se tornarem medicina padrão, isso levanta outro atoleiro ético: como esses órgãos serão distribuídos e quem irá pagar por eles? Os dois primeiros transplantes na Universidade de Maryland custaram cerca de US$ 1,5 milhão cada, um foi coberto pela universidade e o outro pelo patrocinador do estudo, a United Therapeutics.

Johnson defende o investimento em prevenção e tratamento da falência de órgãos, e em regeneração, em vez dos xenotrasplantes.

Apesar disso, os ensaios clínicos estão em andamento.  A eGenesis já realizou um transplante de rim (uso compassivo) com sucesso. A United Therapeutics iniciará em meados de 2025 um ensaio clínico com até 50 pacientes renais.

Mohiuddin reconhece que a solução ainda não é perfeita, mas acredita que os xenotrasplantes podem suplementar a oferta de órgãos humanos.  Avanços em edição genética e na medicina de tolerância poderiam eliminar a necessidade de imunossupressão prolongada, solucionando a escassez de órgãos.