O enigma da hipertensão no diabetes

Indivíduos com distúrbios metabólicos apresentam uma alta prevalência de hipertensão, um fator de risco para doenças cardiovasculares (DCV), doença renal, acidente vascular encefálico e complicações microvasculares.

A hipertensão ocorre em 50% a 80% dos pacientes com diabetes tipo 2. O fato da pressão arterial alta ser especialmente comum nesses pacientes sugere que a resistência à insulina pode desempenhar um papel importante na patogênese da doença. No entanto, a compreensão dos mecanismos envolvidos permanece um mistério.

Por isso, Jia e Sowers (2021) realizaram uma revisão sobre os mecanismos básicos e fatores ambientais envolvidos na promoção da hipertensão no diabetes, especialmente no diabetes tipo 2. Além disso, discutiram abordagens para a prevenção e estratégias para diminuir DCV e doença renal em pacientes com diabetes com hipertensão.

Em indivíduos não diabéticos, a hipertensão é mais prevalente em homens do que em mulheres até cerca dos 64 anos, após essa idade, o evento torna-se semelhante em ambos os sexos. No entanto, mulheres com tolerância à glicose diminuída e diabetes exibem uma incidência maior de hipertensão em comparação com homens com comprometimentos semelhantes na homeostase da glicose.

 A prevalência de hipertensão também varia entre diferentes grupos étnicos. Populações negras têm uma incidência maior de hipertensão em comparação com populações brancas entre as idades de 45 e 75 anos.

Fatores socioeconômicos e ambientais provavelmente têm um impacto substancial no desenvolvimento de hipertensão em pessoas com obesidade, resistência à insulina e diabetes. Alimentos tradicionalmente considerados saudáveis e promovidos como parte da abordagem dietética para tratar a hipertensão muitas vezes não estão disponíveis para pessoas que vivem em comunidades de cor desfavorecidas devido à falta de acesso ou razões de acessibilidade. Em vez disso, elas se tornam consumidoras de alimentos baratos com alto teor de sal e calorias, levando à obesidade, diabetes e hipertensão.

A falta de espaços ao ar livre seguros desencoraja o exercício, e a exposição à poluição do ar e da água também predispõe à resistência à insulina, diabetes e hipertensão.

Estima-se que 60% a 76% dos pacientes com sobrepeso ou obesidade apresentem hipertensão, sugerindo que existe uma relação positiva entre ambas as condições. A alta incidência de sobrepeso/obesidade está intimamente ligada ao consumo excessivo de dietas ricas em gordura e carboidratos refinados.

O excesso de tecido adiposo visceral e subcutâneo abdominal foi associado a complicações metabólicas e vasculares relacionadas à obesidade. Em um estudo com indivíduos diabéticos, um maior tecido adiposo visceral, independentemente do índice de massa corporal, foi associado a uma maior prevalência de dislipidemia e aumentou o risco de hipertensão, aterosclerose e CVD.

Mecanicamente, as adipocinas pró-inflamatórias, como leptina e aldosterona, liberadas da gordura visceral, podem promover resistência à insulina sistêmica e vascular, inflamação, relaxamento prejudicado e rigidez vascular, e o desenvolvimento de hipertensão.

Embora a hipertensão induza a remodelação vascular e possa levar à rigidez arterial, a resistência à insulina e o diabetes também podem promover esse enrijecimento e a subsequente pressão arterial elevada e DCV. Dados recentes sugeriram que a hiperinsulinemia que acompanha a resistência à insulina é um fator de risco independente para o enrijecimento arterial. Ademais, outro estudo demonstrou que pacientes com intolerância à glicose anormal limítrofe ou diabetes tipo 2 tinham artérias mais rígidas do que seus pares com tolerância à glicose normal. Sugerindo, assim, que os efeitos interativos da glicose e da insulina elevadas podem ter um impacto sinérgico na rigidez arterial e desempenhar um papel importante na fisiopatologia inicial da hipertensão e DCV em pacientes com diabetes tipo 2.

> Ativação Inadequada do SRAA e SNS

A ativação inadequada do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), tanto sistêmica quanto tecidual, ocorre em estados de resistência à insulina, obesidade e hiperglicemia. Essa ativação leva ao aumento da resistência vascular e da pressão arterial. Sugere-se que a ativação inadequada do SRAA prejudica a sinalização da insulina, contribuindo para o desenvolvimento da hipertensão.

A angiotensina II e a aldosterona aumentam a fosforilação em serina de proteínas substrato do receptor de insulina, resultando na diminuição da atividade das vias de sinalização da insulina a jusante (PI3K e Akt). Isso, por sua vez, leva a redução a ativação da (óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) pela insulina e à redução da vasodilatação mediada pelo óxido nítrico (NO).

A hiperinsulinemia e a aldosterona aumentam a atividade do canal de sódio epitelial endotelial, o que contribui para a rigidez arterial e hipertensão. Angiotensina II e aldosterona também promovem essa ativação via SGK-1, diminuindo a produção de NO e levando ao enrijecimento arterial.

A ativação inadequada do sistema nervoso simpático (SNS) é frequentemente observada na hipertensão associada à obesidade e resistência à insulina. A hiperatividade desse sistema é induzida, em parte, pela resistência à insulina e pela hiperinsulinemia. Essa estimula os receptores β-adrenérgicos, promovendo resistência à insulina através da ativação de quinases que atenuam a sinalização metabólica da insulina. A presença de hipertensão parece aumentar ainda mais as respostas do SNS à insulina.

> Disfunção mitocondrial e estresse oxidativo

As ações metabólicas da insulina dependem da função mitocondrial normal, que é crucial para a homeostase energética através do metabolismo de nutrientes e da produção de ATP. A resistência à insulina e o diabetes estão ligados à disfunção mitocondrial, levando à redução da produção de energia. Defeitos na biogênese e dinâmica mitocondrial em células endoteliais podem prejudicar seu suprimento bioenergético, contribuindo para a disfunção endotelial e hipertensão.

As mitocôndrias são uma importante fonte de espécies reativas de oxigênio (ROS) intracelular, e o aumento dessas moléculas está envolvido no desenvolvimento de resistência à insulina, diabetes e hipertensão. No diabetes, a produção excessiva de ROS pode danificar o DNA, proteínas e lipídios, levando à disfunção mitocondrial.

As NADPH oxidases também são uma fonte significativa de produção excessiva de ROS na vasculatura, causando um desequilíbrio entre os fatores de relaxamento e contração derivados do endotélio, aumentando assim o tônus vascular. O excesso de ROS reduz a produção de NO e aumenta sua a destruição, diminuindo a sua biodisponibilidade, contribuindo à rigidez arterial e hipertensão.

> Inflamação

As ações metabólicas da insulina dependem da função normal das mitocôndrias, que desempenham um papel crucial na homeostase energética. Resistência à insulina e diabetes estão associados à disfunção mitocondrial, que se caracteriza pela redução da produção de energia.

Defeitos na biogênese e dinâmica das mitocôndrias nas células endoteliais têm consequências prejudiciais no fornecimento bioenergético, contribuindo para a disfunção endotelial e hipertensão.

As mitocôndrias são também uma fonte importante de espécies reativas de oxigênio (ROS) intracelulares. O aumento dessas moléculas está envolvido na patogênese da resistência à insulina, diabetes e hipertensão. A produção excessiva de ROS no diabetes pode danificar o DNA, proteínas e lipídios, levando à disfunção mitocondrial.

As NADPH oxidases são outra fonte relevante de ROS excessivas na vasculatura em estados de resistência à insulina e hipertensão. A sua ativação excessiva induz uma produção excessiva de ROS, causando um desequilíbrio entre fatores relaxantes e contráteis derivados do endotélio, o que leva a aumentos associados no tônus vascular. O excesso dessas moléculas reduz a produção de óxido nítrico (NO) e aumenta sua destruição, diminuindo o NO bioativo, contribuindo a rigidez arterial e hipertensão.

> Liberação irregular de vesículas extracelulares

Existe uma evidência emergente de que o diabetes e a hipertensão estão associados à liberação irregular de Vesículas Extracelulares (EVs). Essas moléculas normalmente atuam na comunicação célula a célula.

Pacientes com hipertensão frequentemente apresentam um aumento de EVs endoteliais e plaquetárias circulantes, bem como de micropartículas endoteliais urinárias. A liberação anormal dessas moléculas pode servir como biomarcadores associados à patogênese e progressão da hipertensão.

> Microbiota intestinal

A microbiota intestinal abriga cerca de 100 trilhões de espécies de microrganismos que modulam atividades metabólicas e funções fisiológicas normais. Em indivíduos com obesidade, observa-se uma redução das "bactérias boas" do filo Bacteroidetes, acompanhada por um aumento proporcional das "bactérias ruins" do filo Firmicutes.

Estudos sugeriram um papel causal da microbiota intestinal na resistência à insulina e no diabetes tipo 2. Por exemplo, camundongos que receberam transplantes de microbiota de gêmeos obesos desenvolveram maior adiposidade em comparação com aqueles que receberam transplantes de gêmeos magros. Coabitar camundongos com microbiota de gêmeos obesos com camundongos contendo a microbiota do co-gêmeo magro preveniu o desenvolvimento de aumento de massa corporal e fenótipos metabólicos associados à obesidade.

A administração oral de "bactérias boas" melhorou a disfunção da barreira intestinal e os distúrbios metabólicos em camundongos obesos e diabéticos tipo 2. Esses achados sugeriram que a transmissibilidade de micróbios intestinais e o fenótipo metabólico estão intimamente ligados, e que é possível impactar a obesidade, a resistência à insulina e a hipertensão associada modulando a composição da microbiota.

Em relação específica à hipertensão, um estudo demonstrou que a microbiota intestinal pode produzir norepinefrina, promovendo assim a constrição vascular e hipertensão no estado de resistência à insulina. Além disso, a bactéria Enterococcus faecalis contribuiu diretamente para a hipertensão e lesão renal interferindo no metabolismo lipídico.

> Contribuição do SGLT2

Em pessoas com diabetes associada à resistência à insulina, o equilíbrio da glicose é afetado devido a sua maior absorção de pelos rins, através da proteína SGLT2 presente nos túbulos renais. Em indivíduos saudáveis, a reabsorção de glicose tem um limite máximo, mas em pessoas com resistência à insulina e diabetes tipo 2, esse limite é mais elevado devido à maior atividade da SGLT2. Isso leva a um aumento da absorção de glicose e sódio, contribuindo para a hipertensão e doenças cardiovasculares.

Estudos clínicos demonstraram que o tratamento com inibidores de SGLT2 reduziu significativamente a hipertensão e eventos cardiovasculares, além de prevenir a progressão da disfunção renal em pessoas com diabetes.

As Diretrizes de Prática Clínica da American Diabetes Association de 2020 destacaram a importância de intervenções não farmacológicas, como perda de peso, atividade física regular e limitação da ingestão de gordura e energia total, como componentes-chave no tratamento para baixar a pressão arterial em pacientes diabéticos com hipertensão.

 Bloqueadores do SRAA, como inibidores da enzima conversora de angiotensina II e bloqueadores dos receptores de angiotensina II, são adequados para o tratamento inicial da hipertensão nesses pacientes, pois podem retardar a insuficiência renal e a progressão de DCV. A hipertensão resistente em pacientes diabéticos frequentemente requer a adição de antagonistas dos receptores de mineralocorticoides (RM), incluindo opções não esteroidais como a Finerenona, que se mostrou promissora na redução de eventos de DCV e na desaceleração do avanço da doença renal.

Novos medicamentos anti-hiperglicêmicos, incluindo agonistas do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) e inibidores de SGLT2, demonstraram efeitos de redução da pressão arterial e melhoraram o metabolismo da glicose.

A resistência à insulina e o diabetes aumentam a prevalência de hipertensão. Os mecanismos moleculares e celulares subjacentes incluem ativação inadequada do SRAA e do SNS, ativação aumentada do canal de sódio renal e endotelial, disfunção mitocondrial, estresse oxidativo, inflamação, microbiota intestinal anormal, bem como aumento da atividade de SGLT2 renal. As estratégias de tratamento em pacientes com hipertensão e diabetes incluem intervenções no estilo de vida e o uso de terapia farmacológica, incluindo o bloqueio do SRAA. Enquanto isso, esses pacientes também podem se beneficiar do tratamento com agonistas de GLP-1 e inibidores de SGLT2. No entanto, há necessidade de ensaios clínicos randomizados e multicêntricos para definir melhor o papel desses medicamentos em pacientes com diabetes e hipertensão.