O dia em que a tuberculose descobriu sobre a estreptomicina

“Peço-lhe que faça um teste com esses seus servos: ordene que por dez dias nos dêem apenas vegetais para comer e apenas água para beber. Após esse tempo compare nossa aparência com a dos jovens alimentados com a mesma comida do rei, e então faça conosco conforme o que você vê. O mordomo concordou e durante dez dias fez o teste com eles. Depois de dez dias, sua aparência era mais saudável e mais forte do que todos os jovens que comiam a comida do rei."

Daniel 1: 12-15

Os ensaios clínicos ocupam um lugar de grande destaque no campo da investigação clínica, seja qual for a disciplina em causa. Em sintonia com a necessidade de dar um bálsamo para tanto sofrimento humano, a prática de explorar os benefícios de um promissor agente terapêutico permeia a Medicina desde suas origens.

Uma história de Ambroise Paré, no início do século XVI, refere-se ao sucesso alcançado ao tratar as feridas dos soldados com uma mistura de clara de ovo, óleo de rosas e terebintina, em contraste com os maus resultados que o óleo fervente vinha proporcionando; e que um dia se tornou escasso para a satisfação dos combatentes.

O próprio Petrarca também esboça uma correta hipótese de trabalho que, por sua vez, lança um manto de dúvidas sobre a reputação dos médicos da época: "Acredito solenemente e afirmo que se cem ou mil homens da mesma idade, do mesmo temperamento e hábitos , e no mesmo ambiente, foram acometidos ao mesmo tempo pela mesma doença e que se metade segue as prescrições dos médicos..., e se a outra metade não tomasse remédio mas confiasse nos instintos da natureza, não tenho dúvidas sobre qual metade escaparia.”

O registro também demonstrou o caso de um proto-ensaio clínico em 1.747 a bordo do navio Salisbury, quando James Lind descobriu que laranjas e limões eram as dietas mais eficazes para o tratamento do escorbuto.

Felizmente, ao longo da modernidade, a Medicina foi nutrida pelos conhecimentos surgidos de novas disciplinas como a Fisiologia, a Patologia e a Farmacologia, que forneceram uma base mais racional para a ação médica. No final do século XIX e nas primeiras décadas do século XX, pelas mãos de Francis Galton, Karl Pearson e Ronald Fisher, entre os mais destacados, o campo da pesquisa médica testemunha a chegada da estatística para alcançar um papel insuspeito até agora.

Nesse contexto, um dos atores cujo trabalho transcende e continua promovendo o trabalho investigativo é Austin Bradford Hill. Sendo muito jovem, seu objetivo era estudar medicina, mas após a eclosão da primeira guerra ele se alistou no exército e foi enviado para a Grécia. Lá contraiu Tuberculose (TB), da qual recebeu alta em 1917, e dois anos depois sofreu um pneumotórax que serviu para controlar a doença. A terapia do colapso foi uma das estratégias utilizadas na época para as localizações pulmonares da TB. Os melhores resultados foram alcançados quando a intervenção foi realizada nas formas mais precoces, resultando em maior proporção de resoluções que por sua vez impediram a disseminação do processo para outros órgãos.

Recuperado da doença, decidiu cursar economia e se formou em 1922. Embora se interessasse por números, não eram apenas os ligados às atividades financeiras, mas também as da área da medicina. Obteve uma bolsa do Medical Research Council (CIM) do Reino Unido e decidiu fazer o curso de estatística ditado por Karl Pearson no "University College" de Londres. Seu trabalho na área epidemiológica começou sob a direção do Major Greenwood, que por sua vez foi apoiado pelo pai de Austin, o fisiologista Leonard Hill. O jovem havia começado a trabalhar na Unidade de Estatística do CIM dirigida por Greenwood. Sob a tutela deste último, em 1927 a seção foi vinculada ao novo Departamento de Epidemiologia da London School of Tropical Medicine and Hygiene. Algumas décadas depois, e após a aposentadoria de Greenwood, Bradford Hill o sucedeu como professor e diretor da unidade, até 1961.

Bradford Hill desenvolveu o desenho e introduziu a técnica de randomização

A grande oportunidade de mostrar suas habilidades como investigador ocorreu no final da segunda guerra. No início de 1944, o grupo liderado por Seldman Waksman em Nova Jersey publicou os resultados sobre a ação da estreptomicina (SM) contra o bacilo da tuberculose. Por mais promissor que parecesse, o tesouro britânico passava por momentos difíceis e o governo não estava disposto a alocar parcos recursos se não houvesse dados conclusivos sobre seu valor. Tendo em conta que a Unidade de Estatística se localizava num centro vocacionado para a investigação de doenças infecciosas, e dada a experiência do departamento na realização de estudos clínicos, o Ministério da Saúde contactou-os para que realizassem um estudo sobre a eficácia da SM na tuberculose. Bradford Hill desenvolveu o desenho e introduziu a técnica de randomização. A ideia de sua aplicabilidade não era nova, pois havia sido desenvolvida por Ronald Fisher 20 anos antes como princípio básico de experimentação na agricultura. Mas era incomum na medicina e inicialmente quase um anátema para muitos médicos em conflito aberto com o propósito de proporcionar o melhor tratamento possível ao paciente. Soma-se a isso o fato de que a incorporação de um paciente ao ensaio clínico dependia da opinião do médico. Vários anos depois, a comunidade médica do Reino Unido adotou a técnica de randomização como procedimento padrão em resposta à necessidade de realizar ensaios clínicos controlados.

Na elaboração do protocolo, Bradford Hill aplicou uma tabela de números aleatórios para atribuir 107 pacientes entre 15 e 30 anos com doença clínica de grau semelhante para tratamento com SM (n=55), ou grupo controle (n= 52). Entre os 18 falecidos, 4 correspondiam aos que haviam recebido SM e o restante recidivava no grupo sem a referida medicação. Se nos atermos aos indicadores da Medicina Baseada em Evidências, nos deparamos com uma redução absoluta do risco de 0,196 com um número de pacientes a serem tratados para evitar uma morte igual a 5; Aliás, nada de ninharia. Publicado no British Medical Journal em outubro de 1948, o mundo soube do primeiro ensaio clínico randomizado e dos procedimentos aos quais teve que aderir para sua execução. Algum tempo depois, ocorreu uma série de investigações que consolidaram essa estratégia como prática racional para a implementação de modalidades terapêuticas, como o uso de anti-histamínicos para o tratamento de resfriados, cortisona e aspirina nas formas iniciais da artrite reumatoide, além de Terapia anticoagulante prolongada na doença cerebrovascular.

O termo trial vem do termo anglo-francês trier, que significa testar no sentido de submeter algo à investigação, enquanto clínica deriva do francês cliniqué e do grego klinike, e tem a ver com a prática de cuidar do paciente em seu leito. A partir desse estudo seminal ao pé do leito do paciente, o procedimento agora se estende a qualquer cenário em que se tente estabelecer o valor de uma intervenção terapêutica ou preventiva.

Embora as contribuições de Hill fossem mais do que suficientes para obter grandes conquistas na pesquisa clínica, seu trabalho foi além. Nos anos cinquenta e em colaboração com Richard Doll, foi identificada a relação entre tabagismo e câncer de pulmão; enquanto para a década seguinte estabeleceu os critérios de causalidade, que ainda são levados em conta para a elaboração de diretrizes consensuais sobre o tema e, consequentemente, traçar linhas de ação.

Os factos referidos são terreno fértil para várias reflexões, algumas talvez até de cariz cinematográfico. Um jovem que, em decorrência da tuberculose, deixa a frente de guerra, o pneumotórax beneficente, e o subsequente confronto com a micobactéria, mas em um cenário onde o bacilo agora apresenta uma parcela de vulnerabilidade.

A história é igualmente propícia a tirar uma conclusão muito substantiva: a clara visualização da importância da pesquisa e do rigor do conhecimento científico, juntamente com sólidas instituições acadêmico-hospitalares em um todo consubstanciado com as necessidades da sociedade.

Felizes aqueles que entendem e apoiam.

Autor: Dr. Oscar Bottasso

Médico, pesquisador sênior do CONICET e do Conselho de Pesquisa da Universidade Nacional de Rosario, Argentina.

*A IntraMed agradece ao Dr. Oscar Bottasso por sua generosa colaboração.