Novos testes para o diagnóstico da fibrose hepática

A doença hepática crônica é um importante problema de saúde pública, sendo responsável por 2 milhões de mortes anualmente e por 4% de todas as mortes no mundo. O seu diagnóstico baseia-se na biópsia hepática, um procedimento invasivo com complicações raras, porém potencialmente fatais. As limitações desse exame levaram ao desenvolvimento de testes não invasivos, que revolucionam a prática ao permitir o diagnóstico de fibrose avançada ou cirrose em pacientes antes do surgimento de complicações hepáticas. No entanto, eles ainda são pouco conhecidos e raramente utilizados fora do contexto especializado.

Por isso, Castera et al., (2025) discutiram como o uso de testes não invasivos pode transformar a prática clínica em todos os cenários de atendimento. Além disso, apresentaram uma visão geral dos métodos não invasivos disponíveis, com considerações práticas sobre seu desempenho e limitações.

> Testes não invasivos baseados em exame de sangue

Os testes não invasivos baseados em exames de sangue podem ser divididos em marcadores indiretos e diretos. Os primeiros incluem escores ou painéis derivados de variáveis comuns que refletem ou se correlacionam com lesão hepática, inflamação ou hipertensão portal. Entre esses estão o índice razão aspartato aminotransferase/plaquetas (APRI), o índice Fibrosis-4 (FIB-4) e o escore de fibrose da doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD Fibrosis Score – NFS).

Devido à simplicidade do FIB-4 e à facilidade com que pode ser automatizado, ele é o mais simples de ser incorporado à prática clínica. Dentre as opções disponíveis, os mais bem validados são APRI, FIB-4 e o ELF. Suas principais vantagens incluem alta aplicabilidade, boa reprodutibilidade, ampla disponibilidade e, no caso do APRI e do FIB-4, baixo custo. No entanto, esses escores podem ser influenciados por fatores de confusão, como a idade, e alguns podem apresentar um custo relativamente elevado, como o ELF.

Os diretos incluem escores ou painéis proprietários baseados em componentes circulantes da fibrogênese ou do remodelamento da matriz extracelular. Esses testes incluem o Enhanced Liver Fibrosis score (ELF; Siemens); o FibroTest (Biopredictive), conhecido como FibroSure (LabCorp) nos Estados Unidos; e o FibroMeter (Echosens).

> Testes não invasivos baseados em imagem

A rigidez hepática pode ser medida por meio de diversas técnicas de elastografia baseadas em ultrassonografia ou por elastografia por ressonância magnética (ERM). A elastografia transitória controlada por vibração (VCTE), realizada com o dispositivo FibroScan (Echosens), é a bem validada e mais amplamente utilizada. As suas principais vantagens incluem a sua disponibilidade, a facilidade de aprendizado e a confiabilidade.

Outros métodos incluem a elastografia por onda de cisalhamento pontual e a elastografia bidimensional por onda de cisalhamento. Esses apresentam acurácia diagnóstica amplamente semelhante à da VCTE, contudo, diferenças entre plataformas, variações nos pontos de corte diagnósticos e validação ainda limitada têm dificultado sua adoção em larga escala. Além disso, a ultrassonografia abdominal convencional também pode sugerir a presença de cirrose, mas não apresenta acurácia confiável.

A fibrose hepática é estadiada com base na gravidade:

·       ausência de fibrose (F0)

·       fibrose leve (F1)

·       fibrose significativa (F2)

·       fibrose avançada (F3)

·       cirrose (F4)

Os resultados dos testes não invasivos têm como objetivo refletir os estágios histológicos da fibrose. No entanto, por mais que sejam úteis para diferenciar a fibrose inicial da avançada, eles carecem de granularidade e acurácia para distinguir estágios individuais da doença.

> Testagem Inicial

Pacientes que apresentam fatores de risco para doença hepática devem ser rastreados para a presença de fibrose avançada. Testes não invasivos indiretos, como o FIB-4, possuem dois pontos de corte, um baixo e outro alto, para excluir e confirmar a fibrose avançada, respectivamente. No entanto, há uma faixa intermediária que revela que deve ser realizada uma avaliação adicional nesse paciente.

O APRI é utilizado principalmente em pacientes com hepatite viral para o diagnóstico de fibrose significativa ou de cirrose. Apesar de sua especificidade moderada, as diretrizes da Organização Mundial da Saúde de 2024 recomendaram o uso do deste teste como critério para iniciar terapia antiviral em pacientes com hepatite B crônica em países de baixa e média renda.

O FIB-4 foi originalmente desenvolvido em uma coorte de pacientes com coinfecção por vírus da hepatite C e da imunodeficiência humana (HIV) e foi amplamente validado em doença hepática esteatótica associada à disfunção (MASLD). Em populações da atenção primária com fatores de risco para doença hepática crônica, o seu uso é apoiado por diversas sociedades internacionais de hepatologia, gastroenterologia e endocrinologia. Nessa população, valores de FIB-4 inferiores a 1,3 podem excluir de forma confiável a presença de fibrose avançada.

> Testagem secundária

A VCTE foi validada para a avaliação de todas as causas mais comuns de doença hepática, apresentando pontos de corte semelhantes para estágios específicos de fibrose, independentemente da etiologia. Valores inferiores a 8 kPa permitem excluir fibrose avançada (≥F3), enquanto valores superiores a 12 kPa a confirmam.

A ERM apresenta desempenho superior ao da elastografia por ultrassonografia para confirmar estágios mais precoces de fibrose (F2 ou superior), mas possui acurácia diagnóstica semelhante para confirmar à medida que a doença vai avançando (F3 e F4).

Embora várias diretrizes internacionais recomendem o uso do FIB-4 como ferramenta inicial de estratificação de risco (seguido por VCTE ou ELF) em pacientes com risco para MASLD, o diagnóstico tardio ainda ocorre na maioria dos pacientes. Os pacientes com risco de doença hepática esteatótica associada à disfunção que justifica esse tipo de avaliação incluem aqueles com diabetes tipo 2, obesidade, fatores de risco metabólicos, uso concomitante excessivo de álcool e com parente de primeiro grau com cirrose relacionada à MASLD.

Uma anamnese cuidadosa e uma avaliação laboratorial básica permitem identificar fatores de risco para as causas mais comuns de doença hepática, incluindo consumo de álcool, hepatite viral, presença de esteatose em exames de imagem, hiperferritinemia e fatores de risco cardiometabólicos.

Pacientes com risco para doença hepática podem ser triados na atenção primária ou em outros cenários graças à ampla disponibilidade de ferramentas de estratificação de risco e à facilidade de aplicação desses métodos. O objetivo fundamental da estratificação é excluir a presença da fibrose avançada. Para esse fim, ferramentas iniciais como o FIB-4 são adequadas tanto para excluí-la quanto para identificar pacientes com maior probabilidade de apresentá-la.

A cirrose é caracterizada por uma longa fase assintomática, durante a qual a progressão da hipertensão portal pode levar ao desenvolvimento de complicações da doença. O método padrão para a sua avaliação é a medida do gradiente de pressão venosa hepática superior a 10 mmHg, entretanto, esse procedimento é invasivo e não está amplamente disponível na prática clínica.

Os testes não invasivos, em especial a VCTE, têm sido cada vez mais utilizados para a estratificação de risco em pacientes com cirrose e podem orientar decisões terapêuticas. Uma medida de rigidez hepática inferior a 15 kPa, associada a uma contagem de plaquetas superior a 150.000/mm, permite excluir a presença de hipertensão portal. Por outro lado, se os valores forem superiores a 25 kPa é altamente específica para hipertensão portal clinicamente significativa em pacientes com cirrose.

Vale ressaltar que a repetição de testes não invasivos pode refinar o prognóstico em pacientes com cirrose. Por exemplo, um estudo demonstrou que um aumento de 20% na rigidez hepática, em qualquer momento do acompanhamento, esteve associado a um risco 50% maior de descompensação e de morte. Atualmente, a recomendação é realizar a medida da rigidez hepática anualmente nesses pacientes.

Além disso, os testes não invasivos podem ser úteis na avaliação da resposta ao tratamento. Em pacientes com cirrose associada à hepatite C crônica curada, uma medida de rigidez hepática inferior a 20 kPa após o tratamento está associada a risco negligenciável de descompensação.

Como o prognóstico da doença hepática crônica depende da gravidade da fibrose, os testes não invasivos podem desempenhar um papel na predição de desfechos em longo prazo, incluindo eventos relacionados ao fígado e morte.  Por exemplo, na população geral, os escores FIB-4 e APRI demonstraram capacidade de predizer mortalidade. No entanto, a utilidade desses nessa população ainda não foi validada.

Em pacientes com doença de fígado, o FIB-4 demonstrou desempenho equivalente ao da biópsia hepática na predição de eventos relacionados ao fígado em pacientes com MASLD, mas superior ao do APRI.

Pacientes com fibrose avançada e escore ELF >9,8 apresentam maior probabilidade de progressão para cirrose e, em pacientes com cirrose compensada, um ELF >11,3 prediz a probabilidade de descompensação hepática.

A VCTE é a técnica de elastografia com o mais alto nível de evidência para a identificação de fibrose avançada. Além disso, alterações nas suas medições ao longo do tempo também agregam valor prognóstico adicional. Entretanto, são necessários mais estudos para confirmar se essas mudanças podem ser utilizadas como desfechos substitutos confiáveis em pacientes com doença hepática crônica.

Os dados da ERM, elastografia por onda de cisalhamento pontual e à elastografia bidimensional por onda de cisalhamento de predizer desfechos relacionados ao fígado ainda são limitados.

Ao longo da última década, uma importante mudança de paradigma na hepatologia tem sido o surgimento de testes não invasivos como alternativa à biópsia hepática para o diagnóstico e a estratificação de risco em pacientes com doença hepática crônica estabelecida ou suspeita. Há um corpo crescente de evidências demonstrando a capacidade desses testes de confirmar ou excluir fibrose avançada, bem como seu valor preditivo para eventos relacionados ao fígado.

Agora, são necessários esforços adicionais para ampliar a conscientização sobre esses testes e sobre como rastrear fibrose avançada em indivíduos com fatores de risco para doença hepática crônica fora da comunidade hepatológica. O uso de inteligência artificial oferece a perspectiva promissora de aprimorar a estratificação de risco, e a testagem reflexa em populações de risco pode melhorar o encaminhamento e o acesso ao cuidado.